Vitamine E-werkzaamheid bij HI/HA
9 december 2022 bijgewerkt door: Elizabeth A Rosenfeld, Children's Hospital of Philadelphia
Werkzaamheid van vitamine E bij hyperinsulinisme / hyperammoniëmiesyndroom
Congenitaal hyperinsulinisme (HI) is een zeldzame aandoening van de secretie van bètacelinsuline door de alvleesklier die vanaf de geboorte aanhoudende en ernstige hypoglykemie veroorzaakt.
Hyperinsulinisme/hyperammoniëmie (HI/HA)-syndroom is het op een na meest voorkomende type congenitale HI en wordt veroorzaakt door activerende mutaties in glutamaatdehydrogenase (GDH).
Patiënten met HI/HA vertonen nuchtere hyperinsulinemische hypoglykemie, eiwitgeïnduceerde hypoglykemie, hyperammoniëmie, toevallen en intellectuele achterstand onafhankelijk van hypoglykemie.
Deze effecten zijn het gevolg van abnormale GDH-activiteit in de bètacellen, lever- en niercellen, neuronen en astrocyten.
De enige beschikbare behandeling voor het HI/HA-syndroom is diazoxide, dat inwerkt op de bètacellen om de insulinesecretie te verminderen, maar geen effect heeft op de GDH-activiteit zelf of op andere celtypen.
Er blijft dus een aanzienlijke onvervulde behoefte aan verbeterde therapieën voor deze aandoening.
Preklinische gegevens tonen aan dat vitamine E GDH-activiteit in menselijke cellijnen remt en nuchtere hypoglykemie verbetert in een GDH HI-muismodel.
Uit pilotstudiegegevens blijkt dat vitamine E-suppletie met een matige dosis goed wordt verdragen door kinderen en volwassenen met het HI/HA-syndroom, terwijl de behandeling met diazoxide wordt voortgezet.
De meeste proefpersonen bleven echter eiwit-geïnduceerde hyperinsulinemische hypoglykemie vertonen.
Onze hypothese is dat een hogere dosis vitamine E de GDH-overactiviteit zal remmen bij personen met het HI/HA-syndroom, wat resulteert in verbeterde hyperinsulinemische hypoglykemie, verminderde ammoniakconcentratie in het bloed en verminderde aanvalsactiviteit.
Studie Overzicht
Toestand
Ingetrokken
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Het primaire doel van deze studie is het bepalen van een effectieve dosis vitamine E om eiwitgeïnduceerde hyperinsulinemie te verminderen bij proefpersonen met het HI/HA-syndroom. Secundaire doelstellingen zijn het beoordelen van de effecten van vitamine E op plasma-C-peptideconcentraties, serum-alfa-tocoferolconcentraties, bloedammoniakconcentraties, hypoglykemische gebeurtenissen en aanvalsfrequentie. Het effect van vitamine E op de niveaus van glutamaat in de hersenen en bevindingen op het elektro-encefalogram zullen worden onderzocht.
Deze single-group open-label dosisbepalende klinische studie zal een voor-en-na opzet gebruiken om klinische en laboratoriumgegevens te vergelijken voor en na 2-3 weken escalerende doses van orale vitamine E-behandeling bij proefpersonen met het HI/HA-syndroom.
Deze single-site poliklinische studie zal maximaal 5 volwassen deelnemers (18 jaar of ouder) met HI/HA-syndroom rekruteren.
Elk studiebezoek zal bestaan uit bloedtesten, een IV-leucine acute insulinerespons (AIR)-test, thuisglucosemeter en continue glucosemonitor (CGM) beoordeling, en een symptoomvragenlijst. De baseline- en laatste bezoeken omvatten ook een elektro-encefalogram (EEG) en hersenmagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) met glutamaat-chemische uitwisselingsverzadigingsoverdracht (GluCEST) -analyse. Na basislijnbeoordelingen, inclusief een inloopperiode van 2 weken met CGM-gebruik, zullen proefpersonen tweemaal daags oraal vitamine E (alfa-tocoferol) thuis innemen. Nadat de steady-state van die dosis vitamine E is bereikt (d.w.z. ten minste 2 weken op de dosis vitamine E), komen de proefpersonen terug voor het volgende studiebezoek. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit is, wordt de tweemaal daagse vitamine E-dosis verhoogd en komen de proefpersonen na minimaal 2 weken terug voor een volgend studiebezoek. Als er bij dit bezoek geen dosisbeperkende toxiciteit is, wordt de tweemaal daagse dosis vitamine E weer verhoogd en komen de proefpersonen na minimaal 2 weken terug voor een laatste studiebezoek. Als op enig moment toxiciteit wordt vastgesteld, wordt vitamine E stopgezet en worden de procedures voor het laatste studiebezoek uitgevoerd.
Studietype
Ingrijpend
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
14 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Mannen of vrouwen leeftijd ≥18 jaar.
- Diagnose van HI/HA-syndroom (gebaseerd op glutamaatdehydrogenase 1 [GLUD1] genetisch testresultaat en/of voorgeschiedenis van op diazoxide reagerend hyperinsulinisme met aanhoudend verhoogde ammoniakconcentraties in het bloed).
- Kan softgels doorslikken.
- Geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Vitamine E-suppletie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving, inclusief multivitaminen die vitamine E bevatten.
- Personen die een allergische reactie op vitamine E hebben ervaren.
- Bij gelijktijdige therapie met een medicijn waarvan bekend is dat het een nadelige wisselwerking heeft met vitamine E.
- Bij gelijktijdige therapie met een medicatie, supplement of kruidenmiddel waarvan bekend is dat het het risico op bloedingen verhoogt, inclusief plaatjesaggregatieremmers of antistollingstherapie.
- Bekend verhoogd risico op bloedingen (coagulopathie, hemofilie, trombocytendefect of trombocytenaandoening) op basis van voorgeschiedenis, bekende of vermoede vitamine K-deficiëntie, baseline internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,5, baseline protrombinetijd (PT) >1,5 maal de bovengrens van normaal, baseline partiële tromboplastinetijd (PTT) >1,5 keer de bovengrens van normaal, of baseline abnormale bloedplaatjesfunctie testresultaat (VerifyNow-Aspirine
- Bekende stollingsstoornis, waaronder eerdere episodes van diepe veneuze trombose of longembolie in de afgelopen 6 maanden.
- Bewijs van ernstige hematologische afwijkingen waaronder ernstige bloedarmoede (Hgb
- Abnormale score op International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)-Bleeding Assessment Tool (>4 indien mannelijk; >5 indien vrouwelijk).
- Geplande electieve chirurgische ingreep tijdens de studieperiode.
- Bewijs van een medische aandoening die de resultaten kan veranderen of de interpretatie van de resultaten in gevaar kan brengen, waaronder actieve infectie, nierfalen, ernstige leverdisfunctie, ernstig ademhalings- of hartfalen.
- Elk gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 30 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
- Huidig gebruik van somatostatine-analoog.
- Huidige naleving van een ketogeen dieet.
- Zwangere of zogende vrouwtjes. Vrouwtjes moeten een negatieve urine-zwangerschapstest hebben en moeten een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken, waaronder onthouding, een barrièremethode (diafragma of condoom), Depo-Provera of een oraal anticonceptiemiddel, gedurende de duur van het onderzoek en minimaal 2 weken na de laatste dosis studiegeneesmiddel.
- Onderwerpen die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk niet voldoen aan studieschema's of -procedures.
- Kan geen geïnformeerde toestemming geven (bijv. verminderde cognitie of beoordelingsvermogen).
- Beperkte Engelse taalvaardigheid.
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Vitamine E dosis-escalatie
Proefpersonen nemen gedurende 6-9 weken tweemaal daags een oraal vitamine E-supplement (dl-alfa-tocoferol) met een vetbevattende maaltijd.
De dosis zal in de loop van het onderzoek elke 2-3 weken worden verhoogd (aanvankelijke dosis 600 IE tweemaal daags, volgende dosis 1.200 IE tweemaal daags, uiteindelijke dosis 2.400 IE tweemaal daags).
Formuleringen omvatten softgelcapsules in doses van 200, 400 en 1.000 IE.
|
Tweemaal daags orale suppletie met vitamine E gedurende 6-9 weken.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
eiwit-geïnduceerde hyperinsulinemie
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in plasma-insulineconcentratie oppervlakte onder de curve (AUC) tijdens leucine AIR-test na vitamine E-behandeling in vergelijking met ervoor.
|
4-11 weken
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
gemiddelde glucoseconcentratie
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in gemiddelde glucoseconcentratie gedetecteerd op continue glucosemonitor (CGM) tijdens het studie-interval na vitamine E-behandeling in vergelijking met ervoor.
|
4-11 weken
|
|
deel van de tijd doorgebracht met glucose
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in verhouding tot de tijd doorgebracht met glucose
|
4-11 weken
|
|
deel van de tijd doorgebracht met glucose
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in verhouding tot de tijd doorgebracht met glucose
|
4-11 weken
|
|
hypoglykemische episodes
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in frequentie van hypoglykemische episodes (plasmaglucose
|
4-11 weken
|
|
eiwit-geïnduceerde afgifte van C-peptide
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in plasma C-peptideconcentratie gebied onder de curve (AUC) tijdens leucine AIR-test na vitamine E-behandeling in vergelijking met ervoor.
|
4-11 weken
|
|
vitamine E
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in serum-alfa-tocoferolconcentratie na vitamine E-behandeling in vergelijking met ervoor.
|
4-11 weken
|
|
ammoniak
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in de ammoniakconcentratie in het bloed na vitamine E-behandeling in vergelijking met ervoor.
|
4-11 weken
|
|
aanvallen
Tijdsspanne: 4-11 weken
|
Verandering in frequentie van aanvallen, op basis van symptoomvragenlijst, na vitamine E-behandeling in vergelijking met ervoor.
|
4-11 weken
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
aantal deelnemers met EEG-afwijkingen
Tijdsspanne: 8-11 weken
|
Verandering in elektrische hersenactiviteit na vitamine E-behandeling in vergelijking met ervoor.
|
8-11 weken
|
|
glutamaat in de hersenen
Tijdsspanne: 8-11 weken
|
Verandering in glutamaatconcentratie, gemeten aan de hand van GluCEST-contrastpercentage in de hersenen, na vitamine E-behandeling in vergelijking met ervoor.
|
8-11 weken
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Elizabeth A Rosenfeld, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publicaties en nuttige links
De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.
Algemene publicaties
- Palladino AA, Stanley CA. The hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Sep;11(3):171-8. doi: 10.1007/s11154-010-9146-0.
- Snider KE, Becker S, Boyajian L, Shyng SL, MacMullen C, Hughes N, Ganapathy K, Bhatti T, Stanley CA, Ganguly A. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):E355-63. doi: 10.1210/jc.2012-2169. Epub 2012 Dec 28.
- Hsu BY, Kelly A, Thornton PS, Greenberg CR, Dilling LA, Stanley CA. Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Pediatr. 2001 Mar;138(3):383-9. doi: 10.1067/mpd.2001.111818.
- Stanley CA, Baker L. Hyperinsulinism in infancy: diagnosis by demonstration of abnormal response to fasting hypoglycemia. Pediatrics. 1976 May;57(5):702-11.
- Li M, Smith CJ, Walker MT, Smith TJ. Novel inhibitors complexed with glutamate dehydrogenase: allosteric regulation by control of protein dynamics. J Biol Chem. 2009 Aug 21;284(34):22988-3000. doi: 10.1074/jbc.M109.020222. Epub 2009 Jun 15.
- Ferslew KE, Acuff RV, Daigneault EA, Woolley TW, Stanton PE Jr. Pharmacokinetics and bioavailability of the RRR and all racemic stereoisomers of alpha-tocopherol in humans after single oral administration. J Clin Pharmacol. 1993 Jan;33(1):84-8. doi: 10.1002/j.1552-4604.1993.tb03909.x.
- Treberg JR, Clow KA, Greene KA, Brosnan ME, Brosnan JT. Systemic activation of glutamate dehydrogenase increases renal ammoniagenesis: implications for the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jun;298(6):E1219-25. doi: 10.1152/ajpendo.00028.2010. Epub 2010 Mar 23.
- Kelly A, Ng D, Ferry RJ Jr, Grimberg A, Koo-McCoy S, Thornton PS, Stanley CA. Acute insulin responses to leucine in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3724-8. doi: 10.1210/jcem.86.8.7755.
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Verwacht)
1 november 2022
Primaire voltooiing (Verwacht)
1 maart 2023
Studie voltooiing (Verwacht)
1 maart 2023
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
3 december 2020
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
28 juli 2021
Eerst geplaatst (Werkelijk)
2 augustus 2021
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
13 december 2022
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
9 december 2022
Laatst geverifieerd
1 december 2022
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Glucosemetabolismestoornissen
- Metabole ziekten
- Ziekte
- Syndroom
- Hyperinsulinisme
- Hyperammoniëmie
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Beschermende middelen
- Micronutriënten
- Vitaminen
- Antioxidanten
- Vitamine E
- Tocoferolen
- alfa-tocoferol
Andere studie-ID-nummers
- 20-018039
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Nee
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Ja
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .