Efficacia della vitamina E in HI/HA
9 dicembre 2022 aggiornato da: Elizabeth A Rosenfeld, Children's Hospital of Philadelphia
Efficacia della vitamina E nell'iperinsulinismo/sindrome da iperammoniemia
L'iperinsulinismo congenito (HI) è un raro disturbo della secrezione di insulina delle cellule beta pancreatiche che causa ipoglicemia persistente e grave a partire dalla nascita.
La sindrome da iperinsulinismo/iperammoniemia (HI/HA) è il secondo tipo più comune di HI congenita ed è causata da mutazioni attivanti nella glutammato deidrogenasi (GDH).
I pazienti con HI/HA mostrano ipoglicemia iperinsulinemica a digiuno, ipoglicemia indotta da proteine, iperammoniemia, convulsioni e disabilità intellettiva indipendenti dall'ipoglicemia.
Questi effetti derivano da un'attività anormale del GDH nelle cellule beta, nelle cellule epatiche e renali, nei neuroni e negli astrociti.
L'unico trattamento disponibile per la sindrome HI/HA è il diazossido, che agisce sulle cellule beta per diminuire la secrezione di insulina ma non ha alcun effetto sull'attività del GDH stesso o su altri tipi di cellule.
Pertanto, rimane un significativo bisogno insoddisfatto di migliori terapie per questo disturbo.
I dati preclinici mostrano che la vitamina E inibisce l'attività del GDH nelle linee cellulari umane e migliora l'ipoglicemia a digiuno in un modello di topo GDH HI.
I dati dello studio pilota mostrano che l'integrazione di vitamina E con una dose moderata è ben tollerata nei bambini e negli adulti con sindrome HI/HA, pur continuando il trattamento con diazossido.
Tuttavia, la maggior parte dei soggetti ha continuato a mostrare ipoglicemia iperinsulinemica indotta da proteine.
Ipotizziamo che una dose più elevata di vitamina E inibirà l'iperattività del GDH nei soggetti con sindrome HI/HA, con conseguente miglioramento dell'ipoglicemia iperinsulinemica, riduzione della concentrazione di ammoniaca nel sangue e diminuzione dell'attività convulsiva.
Panoramica dello studio
Stato
Ritirato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'obiettivo primario di questo studio è determinare una dose efficace di vitamina E per ridurre l'iperinsulinemia indotta da proteine nei soggetti con sindrome HI/HA. Gli obiettivi secondari sono valutare gli effetti della vitamina E sulle concentrazioni plasmatiche di peptide C, sulle concentrazioni sieriche di alfa-tocoferolo, sulle concentrazioni di ammoniaca nel sangue, sugli eventi ipoglicemici e sulla frequenza delle convulsioni. Verrà esplorato l'effetto della vitamina E sui livelli di glutammato nel cervello e sui risultati dell'elettroencefalogramma.
Questo studio clinico di determinazione della dose in aperto a gruppo singolo utilizzerà un disegno prima e dopo per confrontare i dati clinici e di laboratorio prima e dopo 2-3 settimane di dosi crescenti di trattamento orale con vitamina E in soggetti con sindrome HI/HA.
Questo studio ambulatoriale a sede singola recluterà fino a 5 partecipanti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con sindrome HI/HA.
Ogni visita di studio consisterà in esami del sangue, un test di risposta insulinica acuta (AIR) della leucina IV, glucometro domiciliare e revisione del monitor continuo del glucosio (CGM) e un questionario sui sintomi. Le visite di riferimento e finali includeranno anche l'elettroencefalogramma (EEG) e la risonanza magnetica cerebrale (MRI) con l'analisi del trasferimento di saturazione dello scambio chimico del glutammato (GluCEST). Dopo le valutazioni di base, compreso un periodo di prova di 2 settimane di utilizzo di CGM, i soggetti assumeranno due volte al giorno vitamina E orale (alfa-tocoferolo) a casa. Dopo che è stato raggiunto lo stato stazionario di quella dose di vitamina E (ovvero almeno 2 settimane sulla dose di vitamina E), i soggetti torneranno per la prossima visita di studio. Se non vi è alcuna tossicità dose-limitante, la dose di vitamina E due volte al giorno verrà aumentata e i soggetti torneranno per una successiva visita di studio dopo almeno 2 settimane. Se non si verifica alcuna tossicità dose-limitante in questa visita, la dose di vitamina E due volte al giorno verrà nuovamente aumentata e i soggetti torneranno per una visita di studio finale dopo almeno 2 settimane. Se la tossicità viene identificata in qualsiasi momento, la vitamina E verrà interrotta e verranno eseguite le procedure della visita di studio finale.
Tipo di studio
Interventistico
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
14 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)
Accetta volontari sani
No
Sessi ammissibili allo studio
Tutto
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschi o femmine di età ≥18 anni.
- Diagnosi di sindrome HI/HA (basata sul risultato del test genetico glutammato deidrogenasi 1 [GLUD1] e/o anamnesi di iperinsulinismo sensibile al diazossido con concentrazioni di ammoniaca nel sangue persistentemente elevate).
- In grado di ingoiare softgel.
- Consenso informato.
Criteri di esclusione:
- Integrazione di vitamina E entro 30 giorni prima dell'arruolamento, inclusi multivitaminici contenenti vitamina E.
- Individui che hanno avuto una reazione allergica alla vitamina E.
- In terapia concomitante con un farmaco noto per interagire negativamente con la vitamina E.
- In terapia concomitante con un farmaco, integratore o rimedio a base di erbe noto per aumentare il rischio di sanguinamento, inclusa la terapia antipiastrinica o anticoagulante.
- Rischio aumentato noto di sanguinamento (coagulopatia, emofilia, difetto piastrinico o disturbo piastrinico) in base all'anamnesi, carenza nota o sospetta di vitamina K, INR (International Normalized Ratio) al basale >1,5, tempo di protrombina (PT) al basale >1,5 volte il limite superiore del tempo di tromboplastina parziale (PTT) normale al basale >1,5 volte il limite superiore del risultato del test di funzionalità piastrinica normale o anormale al basale (VerifyNow-Aspirin
- Disturbo della coagulazione noto, inclusi precedenti episodi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare negli ultimi 6 mesi.
- Evidenza di grave anomalia ematologica inclusa grave anemia (Hgb
- Punteggio anormale su International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)-Bleeding Assessment Tool (>4 se maschio;>5 se femmina).
- Procedura chirurgica elettiva pianificata durante il periodo di studio.
- Evidenza di una condizione medica che potrebbe alterare i risultati o compromettere l'interpretazione dei risultati, tra cui infezione attiva, insufficienza renale, grave disfunzione epatica, grave insufficienza respiratoria o cardiaca.
- Qualsiasi uso sperimentale di droghe entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
- Uso attuale dell'analogo della somatostatina.
- Attuale aderenza a una dieta chetogenica.
- Donne in gravidanza o in allattamento. Le femmine devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo e devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile, inclusa l'astinenza, un metodo di barriera (diaframma o preservativo), Depo-Provera o un contraccettivo orale, per la durata dello studio e un minimo di 2 settimane dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
- Soggetti che, a giudizio dello Sperimentatore, potrebbero non essere conformi ai programmi o alle procedure di studio.
- Impossibile fornire il consenso informato (ad es. compromissione della cognizione o del giudizio).
- Conoscenza della lingua inglese limitata.
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Aumento della dose di vitamina E
I soggetti assumeranno un integratore orale di vitamina E (dl-alfa-tocoferolo) due volte al giorno con un pasto contenente grassi per 6-9 settimane.
La dose verrà aumentata ogni 2-3 settimane nel corso dello studio (dose iniziale 600 UI due volte al giorno, dose successiva 1.200 UI due volte al giorno, dose finale 2.400 UI due volte al giorno).
Le formulazioni includono capsule softgel in dosi da 200, 400 e 1.000 UI.
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Integrazione orale due volte al giorno con vitamina E per 6-9 settimane.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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iperinsulinemia indotta da proteine
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione dell'area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica di insulina durante il test AIR della leucina dopo il trattamento con vitamina E rispetto a prima.
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4-11 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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concentrazione media di glucosio
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione della concentrazione media di glucosio rilevata sul monitor continuo del glucosio (CGM) durante l'intervallo di studio dopo il trattamento con vitamina E rispetto a prima.
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4-11 settimane
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percentuale di tempo trascorso con il glucosio
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione della proporzione del tempo trascorso con il glucosio
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4-11 settimane
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percentuale di tempo trascorso con il glucosio
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione della proporzione del tempo trascorso con il glucosio
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4-11 settimane
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episodi ipoglicemici
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione della frequenza degli episodi ipoglicemici (glicemia
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4-11 settimane
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rilascio di peptide C indotto da proteine
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione dell'area di concentrazione plasmatica del peptide C sotto la curva (AUC) durante il test AIR della leucina dopo il trattamento con vitamina E rispetto a prima.
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4-11 settimane
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vitamina E
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione della concentrazione sierica di alfa-tocoferolo dopo il trattamento con vitamina E rispetto a prima.
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4-11 settimane
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ammoniaca
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione della concentrazione di ammoniaca nel sangue dopo il trattamento con vitamina E rispetto a prima.
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4-11 settimane
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convulsioni
Lasso di tempo: 4-11 settimane
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Variazione della frequenza delle crisi, in base al questionario sui sintomi, dopo il trattamento con vitamina E rispetto a prima.
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4-11 settimane
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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numero di partecipanti con anomalie EEG
Lasso di tempo: 8-11 settimane
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Variazione dell'attività elettrica cerebrale dopo il trattamento con vitamina E rispetto a prima.
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8-11 settimane
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glutammato cerebrale
Lasso di tempo: 8-11 settimane
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Variazione della concentrazione di glutammato, misurata dal contrasto percentuale del cervello GluCEST, dopo il trattamento con vitamina E rispetto a prima.
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8-11 settimane
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Investigatori
- Investigatore principale: Elizabeth A Rosenfeld, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Pubblicazioni generali
- Palladino AA, Stanley CA. The hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Sep;11(3):171-8. doi: 10.1007/s11154-010-9146-0.
- Snider KE, Becker S, Boyajian L, Shyng SL, MacMullen C, Hughes N, Ganapathy K, Bhatti T, Stanley CA, Ganguly A. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):E355-63. doi: 10.1210/jc.2012-2169. Epub 2012 Dec 28.
- Hsu BY, Kelly A, Thornton PS, Greenberg CR, Dilling LA, Stanley CA. Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Pediatr. 2001 Mar;138(3):383-9. doi: 10.1067/mpd.2001.111818.
- Stanley CA, Baker L. Hyperinsulinism in infancy: diagnosis by demonstration of abnormal response to fasting hypoglycemia. Pediatrics. 1976 May;57(5):702-11.
- Li M, Smith CJ, Walker MT, Smith TJ. Novel inhibitors complexed with glutamate dehydrogenase: allosteric regulation by control of protein dynamics. J Biol Chem. 2009 Aug 21;284(34):22988-3000. doi: 10.1074/jbc.M109.020222. Epub 2009 Jun 15.
- Ferslew KE, Acuff RV, Daigneault EA, Woolley TW, Stanton PE Jr. Pharmacokinetics and bioavailability of the RRR and all racemic stereoisomers of alpha-tocopherol in humans after single oral administration. J Clin Pharmacol. 1993 Jan;33(1):84-8. doi: 10.1002/j.1552-4604.1993.tb03909.x.
- Treberg JR, Clow KA, Greene KA, Brosnan ME, Brosnan JT. Systemic activation of glutamate dehydrogenase increases renal ammoniagenesis: implications for the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jun;298(6):E1219-25. doi: 10.1152/ajpendo.00028.2010. Epub 2010 Mar 23.
- Kelly A, Ng D, Ferry RJ Jr, Grimberg A, Koo-McCoy S, Thornton PS, Stanley CA. Acute insulin responses to leucine in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3724-8. doi: 10.1210/jcem.86.8.7755.
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Anticipato)
1 novembre 2022
Completamento primario (Anticipato)
1 marzo 2023
Completamento dello studio (Anticipato)
1 marzo 2023
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
3 dicembre 2020
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
28 luglio 2021
Primo Inserito (Effettivo)
2 agosto 2021
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
13 dicembre 2022
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
9 dicembre 2022
Ultimo verificato
1 dicembre 2022
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Disturbi del metabolismo del glucosio
- Malattie metaboliche
- Patologia
- Sindrome
- Iperinsulinismo
- Iperammoniemia
- Effetti fisiologici delle droghe
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Agenti protettivi
- Micronutrienti
- Vitamine
- Antiossidanti
- Vitamina E
- Tocoferoli
- alfa-tocoferolo
Altri numeri di identificazione dello studio
- 20-018039
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
No
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Sì
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
No
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