Vitamin E Effektivitet i HI/HA
9. december 2022 opdateret af: Elizabeth A Rosenfeld, Children's Hospital of Philadelphia
Effekten af E-vitamin ved hyperinsulinisme/hyperammonæmisyndrom
Medfødt hyperinsulinisme (HI) er en sjælden lidelse i pancreas beta-celle insulinsekretion, der forårsager vedvarende og alvorlig hypoglykæmi, der starter ved fødslen.
Hyperinsulinisme/hyperammonæmi (HI/HA)-syndrom er den næstmest almindelige type medfødt HI og er forårsaget af aktiverende mutationer i glutamatdehydrogenase (GDH).
Patienter med HI/HA udviser fastende hyperinsulinemisk hypoglykæmi, proteininduceret hypoglykæmi, hyperammonæmi, krampeanfald og intellektuelt handicap uafhængigt af hypoglykæmi.
Disse virkninger skyldes unormal GDH-aktivitet i betacellerne, lever- og nyrecellerne, neuroner og astrocytter.
Den eneste tilgængelige behandling for HI/HA-syndrom er diazoxid, som virker på betacellerne for at mindske insulinudskillelsen, men som ikke har nogen effekt på selve GDH-aktiviteten eller på andre celletyper.
Der er således fortsat et betydeligt udækket behov for forbedrede terapier for denne lidelse.
Prækliniske data viser, at E-vitamin hæmmer GDH-aktivitet i humane cellelinjer og forbedrer fastende hypoglykæmi i en GDH HI-musemodel.
Pilotundersøgelsesdata viser, at E-vitamintilskud med en moderat dosis tolereres godt hos børn og voksne med HI/HA-syndrom, mens diazoxidbehandlingen fortsættes.
De fleste forsøgspersoner fortsatte dog med at udvise proteininduceret hyperinsulinæmisk hypoglykæmi.
Vi antager, at en højere vitamin E-dosis vil hæmme GDH-overaktivitet hos forsøgspersoner med HI/HA-syndrom, hvilket resulterer i forbedret hyperinsulinemisk hypoglykæmi, reduceret blodammoniakkoncentration og nedsat anfaldsaktivitet.
Studieoversigt
Status
Trukket tilbage
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Det primære formål med denne undersøgelse er at bestemme en effektiv dosis af vitamin E til at reducere protein-induceret hyperinsulinemi hos personer med HI/HA syndrom. Sekundære formål er at vurdere virkningerne af vitamin E på plasma C-peptidkoncentrationer, serum alfa-tocopherol koncentrationer, blodammoniakkoncentrationer, hypoglykæmiske hændelser og anfaldshyppighed. Effekten af vitamin E på hjernens glutamatniveauer og elektroencefalogrammer vil blive udforsket.
Denne enkelt-gruppe åbne, dosisfindende kliniske undersøgelse vil bruge et før-og-efter-design til at sammenligne kliniske data og laboratoriedata før og efter 2-3 ugers eskalerende doser af oral vitamin E-behandling hos personer med HI/HA-syndrom.
Denne enkeltsteds ambulante undersøgelse vil rekruttere op til 5 voksne deltagere (18 år eller ældre) med HI/HA-syndrom.
Hvert studiebesøg vil bestå af blodprøver, en IV leucin akut insulinrespons (AIR) test, hjemmeglukosemåler og kontinuerlig glucosemonitor (CGM) gennemgang og et symptomspørgeskema. Baseline og sidste besøg vil også omfatte elektroencefalogram (EEG) og hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) med glutamat kemisk udvekslingsmætning (GluCEST) analyse. Efter baseline-vurderinger, inklusive en 2 ugers indkøringsperiode med CGM-brug, vil forsøgspersonerne tage oralt E-vitamin (alfa-tocopherol) to gange dagligt derhjemme. Efter steady-state af denne dosis af vitamin E er opnået (dvs. mindst 2 uger på dosis af vitamin E), vil forsøgspersonerne vende tilbage til det næste studiebesøg. Hvis der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet, øges dosis af E-vitamin to gange dagligt, og forsøgspersonerne vender tilbage til et efterfølgende studiebesøg efter mindst 2 uger. Hvis der ikke er nogen dosisbegrænsende toksicitet ved dette besøg, øges dosis af E-vitamin to gange dagligt igen, og forsøgspersonerne vil vende tilbage til et sidste studiebesøg efter mindst 2 uger. Hvis toksicitet identificeres på noget tidspunkt, vil E-vitamin blive afbrudt, og de afsluttende undersøgelsesbesøgsprocedurer vil blive udført.
Undersøgelsestype
Interventionel
Fase
- Fase 2
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
14 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Køn, der er berettiget til at studere
Alle
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Mænd eller kvinder i alderen ≥18 år.
- Diagnose af HI/HA syndrom (baseret på glutamat dehydrogenase 1 [GLUD1] genetisk testresultat og/eller historie med diazoxid-reagerende hyperinsulinisme med vedvarende forhøjede ammoniakkoncentrationer i blodet).
- Kan sluge softgels.
- Informeret samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- E-vitamintilskud inden for 30 dage før tilmelding, inklusive multivitaminer indeholdende E-vitamin.
- Personer, der har oplevet en allergisk reaktion på E-vitamin.
- Ved samtidig behandling med en medicin, der vides at interagere negativt med E-vitamin.
- Ved samtidig behandling med medicin, tilskud eller naturlægemidler, der vides at øge blødningsrisikoen, inklusive antiblodplade- eller antikoaguleringsterapi.
- Kendt øget risiko for blødning (koagulopati, hæmofili, blodpladedefekt eller blodpladeforstyrrelse) baseret på historie, kendt eller formodet vitamin K-mangel, baseline international normalized ratio (INR) >1,5, baseline protrombintid (PT) >1,5 gange den øvre grænse normal, baseline partiel tromboplastintid (PTT) >1,5 gange den øvre grænse for normal, eller baseline abnorm blodpladefunktionstestresultat (VerifyNow-Aspirin
- Kendt koagulationsforstyrrelse, herunder tidligere episoder med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for de seneste 6 måneder.
- Bevis på alvorlig hæmatologisk abnormitet, herunder svær anæmi (Hgb
- Unormal score på International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) - Bleeding Assessment Tool (>4 hvis han er; >5 hvis hun er).
- Planlagt elektiv kirurgisk procedure i studieperioden.
- Bevis på en medicinsk tilstand, der kan ændre resultater eller kompromittere fortolkningen af resultater, herunder aktiv infektion, nyresvigt, alvorlig leverdysfunktion, alvorlig respiratorisk eller hjertesvigt.
- Enhver forsøgsbrug inden for 30 dage før tilmelding.
- Nuværende brug af somatostatinanalog.
- Aktuel overholdelse af en ketogen diæt.
- Drægtige eller ammende hunner. Kvinderne skal have en negativ uringraviditetstest og skal bruge en acceptabel præventionsmetode, herunder abstinens, en barrieremetode (membran eller kondom), Depo-Provera eller et oralt præventionsmiddel i hele undersøgelsens varighed og minimum 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
- Forsøgspersoner, der efter investigatorens mening kan være ikke-overensstemmende med undersøgelsesplaner eller procedurer.
- Ude af stand til at give informeret samtykke (f.eks. svækket kognition eller dømmekraft).
- Begrænset engelskkundskab.
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Vitamin E Dosis-eskalering
Forsøgspersonerne vil tage et oralt vitamin E (dl-alpha-tocopherol) supplement to gange dagligt med et fedtholdigt måltid i 6-9 uger.
Dosis vil blive øget hver 2.-3. uge i løbet af undersøgelsen (startdosis 600 IE to gange dagligt, næste dosis 1.200 IE to gange dagligt, slutdosis 2.400 IE to gange dagligt).
Formuleringer inkluderer softgel kapsler i 200, 400 og 1.000 IE doser.
|
To gange dagligt oralt tilskud med E-vitamin i 6-9 uger.
Andre navne:
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
protein-induceret hyperinsulinemi
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i plasmainsulinkoncentrationsareal under kurven (AUC) under leucin AIR-test efter vitamin E-behandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uger
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
gennemsnitlig glukosekoncentration
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i gennemsnitlig glukosekoncentration påvist på kontinuerlig glukosemonitor (CGM) under undersøgelsesintervallet efter E-vitaminbehandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uger
|
|
andel af tid brugt med glukose
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i andel af tid brugt med glukose
|
4-11 uger
|
|
andel af tid brugt med glukose
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i andel af tid brugt med glukose
|
4-11 uger
|
|
hypoglykæmiske episoder
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i hyppigheden af hypoglykæmiske episoder (plasmaglukose
|
4-11 uger
|
|
protein-induceret C-peptidfrigivelse
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i plasma C-peptid koncentrationsareal under kurven (AUC) under leucin AIR test efter vitamin E behandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uger
|
|
vitamin E
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i serum alfa-tocopherol koncentration efter vitamin E behandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uger
|
|
ammoniak
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i blodets ammoniakkoncentration efter E-vitaminbehandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uger
|
|
anfald
Tidsramme: 4-11 uger
|
Ændring i hyppighed af anfald, baseret på symptomspørgeskema, efter E-vitaminbehandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uger
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
antal deltagere med EEG abnormiteter
Tidsramme: 8-11 uger
|
Ændring i hjernens elektriske aktivitet efter E-vitaminbehandling sammenlignet med tidligere.
|
8-11 uger
|
|
hjerne glutamat
Tidsramme: 8-11 uger
|
Ændring i glutamatkoncentration, som målt ved hjernens GluCEST procent kontrast, efter E-vitaminbehandling sammenlignet med tidligere.
|
8-11 uger
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Elizabeth A Rosenfeld, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Palladino AA, Stanley CA. The hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Sep;11(3):171-8. doi: 10.1007/s11154-010-9146-0.
- Snider KE, Becker S, Boyajian L, Shyng SL, MacMullen C, Hughes N, Ganapathy K, Bhatti T, Stanley CA, Ganguly A. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):E355-63. doi: 10.1210/jc.2012-2169. Epub 2012 Dec 28.
- Hsu BY, Kelly A, Thornton PS, Greenberg CR, Dilling LA, Stanley CA. Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Pediatr. 2001 Mar;138(3):383-9. doi: 10.1067/mpd.2001.111818.
- Stanley CA, Baker L. Hyperinsulinism in infancy: diagnosis by demonstration of abnormal response to fasting hypoglycemia. Pediatrics. 1976 May;57(5):702-11.
- Li M, Smith CJ, Walker MT, Smith TJ. Novel inhibitors complexed with glutamate dehydrogenase: allosteric regulation by control of protein dynamics. J Biol Chem. 2009 Aug 21;284(34):22988-3000. doi: 10.1074/jbc.M109.020222. Epub 2009 Jun 15.
- Ferslew KE, Acuff RV, Daigneault EA, Woolley TW, Stanton PE Jr. Pharmacokinetics and bioavailability of the RRR and all racemic stereoisomers of alpha-tocopherol in humans after single oral administration. J Clin Pharmacol. 1993 Jan;33(1):84-8. doi: 10.1002/j.1552-4604.1993.tb03909.x.
- Treberg JR, Clow KA, Greene KA, Brosnan ME, Brosnan JT. Systemic activation of glutamate dehydrogenase increases renal ammoniagenesis: implications for the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jun;298(6):E1219-25. doi: 10.1152/ajpendo.00028.2010. Epub 2010 Mar 23.
- Kelly A, Ng D, Ferry RJ Jr, Grimberg A, Koo-McCoy S, Thornton PS, Stanley CA. Acute insulin responses to leucine in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3724-8. doi: 10.1210/jcem.86.8.7755.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Forventet)
1. november 2022
Primær færdiggørelse (Forventet)
1. marts 2023
Studieafslutning (Forventet)
1. marts 2023
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
3. december 2020
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
28. juli 2021
Først opslået (Faktiske)
2. august 2021
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
13. december 2022
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
9. december 2022
Sidst verificeret
1. december 2022
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske processer
- Glukosemetabolismeforstyrrelser
- Metaboliske sygdomme
- Sygdom
- Syndrom
- Hyperinsulinisme
- Hyperammonæmi
- Lægemidlers fysiologiske virkninger
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Beskyttelsesagenter
- Mikronæringsstoffer
- Vitaminer
- Antioxidanter
- E-vitamin
- Tokoferoler
- alfa-tokoferol
Andre undersøgelses-id-numre
- 20-018039
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Ingen
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .