Efficacité de la vitamine E en HI/HA
9 décembre 2022 mis à jour par: Elizabeth A Rosenfeld, Children's Hospital of Philadelphia
Efficacité de la vitamine E dans le syndrome d'hyperinsulinisme/hyperammoniémie
L'hyperinsulinisme congénital (IH) est un trouble rare de la sécrétion d'insuline par les cellules bêta pancréatiques qui provoque une hypoglycémie persistante et sévère dès la naissance.
Le syndrome d'hyperinsulinisme/hyperammoniémie (HI/HA) est le deuxième type le plus courant d'HI congénital et est causé par des mutations activatrices de la glutamate déshydrogénase (GDH).
Les patients atteints d'HI/HA présentent une hypoglycémie hyperinsulinémique à jeun, une hypoglycémie induite par les protéines, une hyperammoniémie, des convulsions et une déficience intellectuelle indépendante de l'hypoglycémie.
Ces effets résultent d'une activité anormale de la GDH dans les cellules bêta, les cellules hépatiques et rénales, les neurones et les astrocytes.
Le seul traitement disponible pour le syndrome HI/HA est le diazoxide, qui agit sur les cellules bêta pour diminuer la sécrétion d'insuline mais n'a aucun effet sur l'activité GDH elle-même ou sur d'autres types de cellules.
Ainsi, il reste un besoin non satisfait important de thérapies améliorées pour ce trouble.
Les données précliniques montrent que la vitamine E inhibe l'activité GDH dans les lignées cellulaires humaines et améliore l'hypoglycémie à jeun dans un modèle de souris GDH HI.
Les données de l'étude pilote montrent que la supplémentation en vitamine E à dose modérée est bien tolérée chez les enfants et les adultes atteints du syndrome HI/HA, tout en poursuivant le traitement au diazoxide.
Cependant, la plupart des sujets ont continué à présenter une hypoglycémie hyperinsulinémique induite par les protéines.
Nous émettons l'hypothèse qu'une dose plus élevée de vitamine E inhibera la suractivité de la GDH chez les sujets atteints du syndrome HI/HA, entraînant une amélioration de l'hypoglycémie hyperinsulinémique, une réduction de la concentration d'ammoniac dans le sang et une diminution de l'activité convulsive.
Aperçu de l'étude
Statut
Retiré
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'objectif principal de cette étude est de déterminer une dose efficace de vitamine E pour réduire l'hyperinsulinémie induite par les protéines chez les sujets atteints du syndrome HI/HA. Les objectifs secondaires sont d'évaluer les effets de la vitamine E sur les concentrations plasmatiques de peptide C, les concentrations sériques d'alpha-tocophérol, les concentrations sanguines d'ammoniac, les événements hypoglycémiques et la fréquence des crises. L'effet de la vitamine E sur les niveaux de glutamate dans le cerveau et les résultats de l'électroencéphalogramme seront explorés.
Cette étude clinique ouverte à groupe unique de recherche de dose utilisera une conception avant-après pour comparer les données cliniques et de laboratoire avant et après 2 à 3 semaines de doses croissantes de traitement oral à la vitamine E chez des sujets atteints du syndrome HI/HA.
Cette étude ambulatoire à site unique recrutera jusqu'à 5 participants adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints du syndrome HI/HA.
Chaque visite d'étude consistera en des tests sanguins, un test de réponse insulinique aiguë à la leucine IV, un examen du lecteur de glycémie à domicile et du moniteur de glycémie en continu (CGM) et un questionnaire sur les symptômes. Les visites initiales et finales comprendront également un électroencéphalogramme (EEG) et une imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) avec analyse du transfert de saturation des échanges chimiques du glutamate (GluCEST). Après les évaluations de base, y compris une période de rodage de 2 semaines d'utilisation de CGM, les sujets prendront deux fois par jour de la vitamine E (alpha-tocophérol) par voie orale à domicile. Une fois que l'état d'équilibre de cette dose de vitamine E a été atteint (c'est-à-dire au moins 2 semaines sur la dose de vitamine E), les sujets reviendront pour la prochaine visite d'étude. S'il n'y a pas de toxicité limitant la dose, la dose de vitamine E deux fois par jour sera augmentée et les sujets reviendront pour une visite d'étude ultérieure après au moins 2 semaines. S'il n'y a pas de toxicité limitant la dose lors de cette visite, la dose de vitamine E deux fois par jour sera à nouveau augmentée et les sujets reviendront pour une dernière visite d'étude après au moins 2 semaines. Si une toxicité est identifiée à un moment quelconque, la vitamine E sera interrompue et les procédures finales de visite d'étude seront effectuées.
Type d'étude
Interventionnel
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
14 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
Sexes éligibles pour l'étude
Tout
La description
Critère d'intégration:
- Hommes ou femmes âgés de ≥ 18 ans.
- Diagnostic du syndrome HI/HA (basé sur le résultat du test génétique de la glutamate déshydrogénase 1 [GLUD1] et/ou sur des antécédents d'hyperinsulinisme sensible au diazoxide avec des concentrations sanguines d'ammoniaque constamment élevées).
- Capable d'avaler des gélules.
- Consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- Supplémentation en vitamine E dans les 30 jours précédant l'inscription, y compris des multivitamines contenant de la vitamine E.
- Les personnes qui ont eu une réaction allergique à la vitamine E.
- En cas de traitement concomitant avec un médicament connu pour interagir négativement avec la vitamine E.
- En traitement concomitant avec un médicament, un supplément ou un remède à base de plantes connu pour augmenter le risque de saignement, y compris un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant.
- Risque accru connu de saignement (coagulopathie, hémophilie, anomalie plaquettaire ou trouble plaquettaire) en fonction des antécédents, d'une carence en vitamine K connue ou suspectée, d'un rapport international normalisé (INR) > 1,5, d'un temps de prothrombine (PT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, temps de thromboplastine partielle (PTT) initial > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ou résultat anormal du test de la fonction plaquettaire initial (VerifyNow-Aspirin
- Trouble de la coagulation connu, y compris des épisodes antérieurs de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire au cours des 6 derniers mois.
- Preuve d'une anomalie hématologique grave, y compris une anémie grave (Hgb
- Score anormal sur l'outil d'évaluation des saignements de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (> 4 si homme;> 5 si femme).
- Intervention chirurgicale élective planifiée pendant la période d'étude.
- Preuve d'une condition médicale qui pourrait modifier les résultats ou compromettre l'interprétation des résultats, y compris une infection active, une insuffisance rénale, un dysfonctionnement hépatique grave, une insuffisance respiratoire ou cardiaque grave.
- Toute utilisation de drogue expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription.
- Utilisation actuelle de l'analogue de la somatostatine.
- Adhésion actuelle à un régime cétogène.
- Femelles gestantes ou allaitantes. Les femmes doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif et doivent utiliser une méthode de contraception acceptable, y compris l'abstinence, une méthode de barrière (diaphragme ou préservatif), Depo-Provera ou un contraceptif oral, pendant la durée de l'étude et un minimum de 2 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
- Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent ne pas respecter les horaires ou les procédures d'étude.
- Incapable de fournir un consentement éclairé (par ex. altération de la cognition ou du jugement).
- Maîtrise limitée de l'anglais.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Augmentation de la dose de vitamine E
Les sujets prendront un supplément oral de vitamine E (dl-alpha-tocophérol) deux fois par jour avec un repas contenant des matières grasses pendant 6 à 9 semaines.
La dose sera augmentée toutes les 2 à 3 semaines au cours de l'étude (dose initiale 600 UI deux fois par jour, dose suivante 1 200 UI deux fois par jour, dose finale 2 400 UI deux fois par jour).
Les formulations comprennent des gélules en doses de 200, 400 et 1 000 UI.
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Supplémentation orale deux fois par jour avec de la vitamine E pendant 6 à 9 semaines.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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hyperinsulinémie induite par les protéines
Délai: 4-11 semaines
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Modification de l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique d'insuline (AUC) pendant le test AIR de la leucine après un traitement à la vitamine E par rapport à avant.
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4-11 semaines
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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concentration moyenne de glucose
Délai: 4-11 semaines
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Modification de la concentration moyenne de glucose détectée sur le moniteur de glucose en continu (CGM) pendant l'intervalle d'étude après le traitement à la vitamine E par rapport à avant.
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4-11 semaines
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proportion du temps passé avec du glucose
Délai: 4-11 semaines
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Modification de la proportion de temps passé avec du glucose
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4-11 semaines
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proportion du temps passé avec du glucose
Délai: 4-11 semaines
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Modification de la proportion de temps passé avec du glucose
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4-11 semaines
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épisodes hypoglycémiques
Délai: 4-11 semaines
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Modification de la fréquence des épisodes hypoglycémiques (glycémie
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4-11 semaines
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libération de peptide C induite par les protéines
Délai: 4-11 semaines
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Modification de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique du peptide C (AUC) pendant le test AIR à la leucine après un traitement à la vitamine E par rapport à avant.
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4-11 semaines
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vitamine E
Délai: 4-11 semaines
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Modification de la concentration sérique d'alpha-tocophérol après un traitement à la vitamine E par rapport à avant.
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4-11 semaines
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ammoniac
Délai: 4-11 semaines
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Modification de la concentration d'ammoniaque dans le sang après un traitement à la vitamine E par rapport à avant.
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4-11 semaines
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convulsions
Délai: 4-11 semaines
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Changement de la fréquence des crises, basé sur un questionnaire sur les symptômes, après un traitement à la vitamine E par rapport à avant.
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4-11 semaines
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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nombre de participants présentant des anomalies EEG
Délai: 8-11 semaines
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Modification de l'activité électrique cérébrale après un traitement à la vitamine E par rapport à avant.
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8-11 semaines
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glutamate cérébral
Délai: 8-11 semaines
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Modification de la concentration de glutamate, mesurée par le pourcentage de contraste GluCEST cérébral, après le traitement à la vitamine E par rapport à avant.
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8-11 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Elizabeth A Rosenfeld, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Palladino AA, Stanley CA. The hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Sep;11(3):171-8. doi: 10.1007/s11154-010-9146-0.
- Snider KE, Becker S, Boyajian L, Shyng SL, MacMullen C, Hughes N, Ganapathy K, Bhatti T, Stanley CA, Ganguly A. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):E355-63. doi: 10.1210/jc.2012-2169. Epub 2012 Dec 28.
- Hsu BY, Kelly A, Thornton PS, Greenberg CR, Dilling LA, Stanley CA. Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Pediatr. 2001 Mar;138(3):383-9. doi: 10.1067/mpd.2001.111818.
- Stanley CA, Baker L. Hyperinsulinism in infancy: diagnosis by demonstration of abnormal response to fasting hypoglycemia. Pediatrics. 1976 May;57(5):702-11.
- Li M, Smith CJ, Walker MT, Smith TJ. Novel inhibitors complexed with glutamate dehydrogenase: allosteric regulation by control of protein dynamics. J Biol Chem. 2009 Aug 21;284(34):22988-3000. doi: 10.1074/jbc.M109.020222. Epub 2009 Jun 15.
- Ferslew KE, Acuff RV, Daigneault EA, Woolley TW, Stanton PE Jr. Pharmacokinetics and bioavailability of the RRR and all racemic stereoisomers of alpha-tocopherol in humans after single oral administration. J Clin Pharmacol. 1993 Jan;33(1):84-8. doi: 10.1002/j.1552-4604.1993.tb03909.x.
- Treberg JR, Clow KA, Greene KA, Brosnan ME, Brosnan JT. Systemic activation of glutamate dehydrogenase increases renal ammoniagenesis: implications for the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jun;298(6):E1219-25. doi: 10.1152/ajpendo.00028.2010. Epub 2010 Mar 23.
- Kelly A, Ng D, Ferry RJ Jr, Grimberg A, Koo-McCoy S, Thornton PS, Stanley CA. Acute insulin responses to leucine in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3724-8. doi: 10.1210/jcem.86.8.7755.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Anticipé)
1 novembre 2022
Achèvement primaire (Anticipé)
1 mars 2023
Achèvement de l'étude (Anticipé)
1 mars 2023
Dates d'inscription aux études
Première soumission
3 décembre 2020
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
28 juillet 2021
Première publication (Réel)
2 août 2021
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
13 décembre 2022
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
9 décembre 2022
Dernière vérification
1 décembre 2022
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Troubles du métabolisme du glucose
- Maladies métaboliques
- Maladie
- Syndrome
- Hyperinsulinisme
- Hyperammoniémie
- Effets physiologiques des médicaments
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents protecteurs
- Micronutriments
- Vitamines
- Antioxydants
- Vitamine E
- Tocophérols
- alpha-tocophérol
Autres numéros d'identification d'étude
- 20-018039
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Non
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Non
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