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Wirksamkeit von Vitamin E bei HI/HA

9. Dezember 2022 aktualisiert von: Elizabeth A Rosenfeld, Children's Hospital of Philadelphia

Wirksamkeit von Vitamin E beim Hyperinsulinismus/Hyperammonämie-Syndrom

Angeborener Hyperinsulinismus (HI) ist eine seltene Erkrankung der Insulinsekretion der Betazellen der Bauchspeicheldrüse, die ab der Geburt zu einer anhaltenden und schweren Hypoglykämie führt. Das Hyperinsulinismus/Hyperammonämie-Syndrom (HI/HA) ist die zweithäufigste Form der angeborenen HI und wird durch aktivierende Mutationen in der Glutamatdehydrogenase (GDH) verursacht. Patienten mit HI/HA zeigen nüchtern hyperinsulinämische Hypoglykämie, proteininduzierte Hypoglykämie, Hyperammonämie, Krampfanfälle und geistige Behinderung unabhängig von Hypoglykämie. Diese Wirkungen resultieren aus einer abnormalen GDH-Aktivität in den Betazellen, Leber- und Nierenzellen, Neuronen und Astrozyten. Die einzige verfügbare Behandlung für das HI/HA-Syndrom ist Diazoxid, das auf die Betazellen wirkt, um die Insulinsekretion zu verringern, aber keine Wirkung auf die GDH-Aktivität selbst oder auf andere Zelltypen hat. Somit bleibt ein erheblicher unbefriedigter Bedarf an verbesserten Therapien für diese Störung. Präklinische Daten zeigen, dass Vitamin E die GDH-Aktivität in menschlichen Zelllinien hemmt und die Fasten-Hypoglykämie in einem GDH-HI-Mausmodell verbessert. Daten aus Pilotstudien zeigen, dass eine Vitamin-E-Ergänzung in moderater Dosis von Kindern und Erwachsenen mit HI/HA-Syndrom gut vertragen wird, während die Behandlung mit Diazoxid fortgesetzt wird. Die meisten Probanden zeigten jedoch weiterhin eine proteininduzierte hyperinsulinämische Hypoglykämie. Wir nehmen an, dass eine höhere Vitamin-E-Dosis die GDH-Überaktivität bei Personen mit HI/HA-Syndrom hemmt, was zu einer verbesserten hyperinsulinämischen Hypoglykämie, einer verringerten Ammoniakkonzentration im Blut und einer verringerten Krampfaktivität führt.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bestimmung einer wirksamen Vitamin-E-Dosis zur Verringerung der proteininduzierten Hyperinsulinämie bei Personen mit HI/HA-Syndrom. Sekundäre Ziele sind die Bewertung der Auswirkungen von Vitamin E auf Plasma-C-Peptid-Konzentrationen, Serum-Alpha-Tocopherol-Konzentrationen, Blut-Ammoniak-Konzentrationen, hypoglykämische Ereignisse und Anfallshäufigkeit. Die Wirkung von Vitamin E auf den Glutamatspiegel im Gehirn und die Ergebnisse des Elektroenzephalogramms werden untersucht.

Diese offene klinische Einzelgruppenstudie zur Dosisfindung wird ein Vorher-Nachher-Design verwenden, um klinische und Labordaten vor und nach 2-3 Wochen eskalierender oraler Vitamin-E-Dosierung bei Patienten mit HI/HA-Syndrom zu vergleichen.

Diese ambulante Studie an einem einzigen Standort wird bis zu 5 erwachsene Teilnehmer (18 Jahre oder älter) mit HI/HA-Syndrom rekrutieren.

Jeder Studienbesuch besteht aus Bluttests, einem intravenösen Leucin-Akut-Insulin-Reaktionstest (AIR), einem Blutzuckermessgerät für zu Hause und einer Überprüfung des kontinuierlichen Glukosemonitors (CGM) sowie einem Symptomfragebogen. Die Basis- und Abschlussbesuche umfassen auch ein Elektroenzephalogramm (EEG) und eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns mit einer Analyse des Glutamat-Chemical-Exchange-Saturation-Transfer (GluCEST). Nach den Baseline-Bewertungen, einschließlich einer zweiwöchigen Einlaufphase der CGM-Anwendung, nehmen die Probanden zu Hause zweimal täglich oral Vitamin E (Alpha-Tocopherol) ein. Nachdem der Steady-State dieser Vitamin-E-Dosis erreicht wurde (d. h. mindestens 2 Wochen mit der Vitamin-E-Dosis), kehren die Probanden zum nächsten Studienbesuch zurück. Wenn keine dosislimitierende Toxizität vorliegt, wird die zweimal tägliche Vitamin-E-Dosis erhöht, und die Probanden kehren nach mindestens 2 Wochen für einen weiteren Studienbesuch zurück. Wenn bei diesem Besuch keine dosislimitierende Toxizität vorliegt, wird die zweimal tägliche Vitamin-E-Dosis erneut erhöht, und die Probanden kehren nach mindestens 2 Wochen zu einem letzten Studienbesuch zurück. Wenn zu irgendeinem Zeitpunkt eine Toxizität festgestellt wird, wird Vitamin E abgesetzt und abschließende Studienbesuchsverfahren durchgeführt.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

16 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.
  • Diagnose des HI/HA-Syndroms (basierend auf dem Ergebnis eines Glutamat-Dehydrogenase-1 [GLUD1]-Gentests und/oder eines auf Diazoxid ansprechenden Hyperinsulinismus in der Anamnese mit anhaltend erhöhten Ammoniakkonzentrationen im Blut).
  • Kann Weichkapseln schlucken.
  • Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • Vitamin-E-Ergänzung innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung, einschließlich Vitamin-E-haltiger Multivitamine.
  • Personen, bei denen eine allergische Reaktion auf Vitamin E aufgetreten ist.
  • Bei gleichzeitiger Therapie mit einem Medikament, von dem bekannt ist, dass es nachteilig mit Vitamin E interagiert.
  • Bei gleichzeitiger Therapie mit einem Medikament, Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzlichen Heilmittel, von dem bekannt ist, dass es das Blutungsrisiko erhöht, einschließlich Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulationstherapie.
  • Bekanntes erhöhtes Blutungsrisiko (Koagulopathie, Hämophilie, Thrombozytendefekt oder Thrombozytenstörung) basierend auf der Anamnese, bekannter oder vermuteter Vitamin-K-Mangel, International Normalized Ratio (INR) zu Studienbeginn > 1,5, Prothrombinzeit (PT) zu Studienbeginn > 1,5-mal die Obergrenze der normalen partiellen Thromboplastinzeit (PTT) zu Studienbeginn > das 1,5-fache der Obergrenze des normalen oder abnormalen Thrombozytenfunktionstestergebnisses zu Studienbeginn (VerifyNow-Aspirin
  • Bekannte Gerinnungsstörung, einschließlich früherer Episoden von tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate.
  • Hinweise auf schwere hämatologische Anomalien einschließlich schwerer Anämie (Hgb
  • Anormaler Wert im International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)-Bleeding Assessment Tool (>4 bei Männern; >5 bei Frauen).
  • Geplanter elektiver chirurgischer Eingriff während der Studienzeit.
  • Hinweise auf einen medizinischen Zustand, der die Ergebnisse verändern oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich aktiver Infektion, Nierenversagen, schwerer Leberfunktionsstörung, schwerer Atem- oder Herzinsuffizienz.
  • Jeder Versuchsmedikamentenkonsum innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung.
  • Aktuelle Verwendung von Somatostatin-Analoga.
  • Aktuelle Einhaltung einer ketogenen Ernährung.
  • Schwangere oder stillende Frauen. Frauen müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und für die Dauer der Studie und mindestens 2 Wochen eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, einschließlich Abstinenz, einer Barrieremethode (Diaphragma oder Kondom), Depo-Provera oder eines oralen Kontrazeptivums nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
  • Probanden, die nach Meinung des Ermittlers die Studienpläne oder -verfahren möglicherweise nicht einhalten.
  • Kann keine informierte Einwilligung geben (z. beeinträchtigte Kognition oder Urteilsvermögen).
  • Begrenzte Englischkenntnisse.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Vitamin-E-Dosis-Eskalation
Die Probanden nehmen 6-9 Wochen lang zweimal täglich ein orales Vitamin-E-Präparat (dl-alpha-Tocopherol) mit einer fetthaltigen Mahlzeit ein. Die Dosis wird im Verlauf der Studie alle 2-3 Wochen erhöht (Anfangsdosis 600 IE zweimal täglich, nächste Dosis 1.200 IE zweimal täglich, Enddosis 2.400 IE zweimal täglich). Die Formulierungen umfassen Softgel-Kapseln in Dosen von 200, 400 und 1.000 IE.
Arzneimittel: Vitamin E
Zweimal täglich orale Supplementierung mit Vitamin E für 6-9 Wochen.
Andere Namen:
  • dl-alpha-Tocopherol

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
proteininduzierte Hyperinsulinämie
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Veränderung der Plasma-Insulin-Konzentrationsfläche unter der Kurve (AUC) während des Leucin-AIR-Tests nach der Vitamin-E-Behandlung im Vergleich zu vorher.
4-11 Wochen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
mittlere Glukosekonzentration
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Veränderung der mittleren Glukosekonzentration, die auf einem kontinuierlichen Glukosemonitor (CGM) während des Studienintervalls nach der Vitamin-E-Behandlung im Vergleich zu vorher festgestellt wurde.
4-11 Wochen
Zeitanteil, der mit Glukose verbracht wird
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Änderung des Anteils der Zeit, die mit Glukose verbracht wird
4-11 Wochen
Zeitanteil, der mit Glukose verbracht wird
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Änderung des Anteils der Zeit, die mit Glukose verbracht wird
4-11 Wochen
hypoglykämische Episoden
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Änderung der Häufigkeit hypoglykämischer Episoden (Plasmaglukose
4-11 Wochen
Protein-induzierte C-Peptid-Freisetzung
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Veränderung der Plasma-C-Peptid-Konzentrationsfläche unter der Kurve (AUC) während des Leucin-AIR-Tests nach der Vitamin-E-Behandlung im Vergleich zu vorher.
4-11 Wochen
Vitamin E
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Veränderung der Serum-Alpha-Tocopherol-Konzentration nach Vitamin-E-Behandlung im Vergleich zu vorher.
4-11 Wochen
Ammoniak
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Veränderung der Ammoniakkonzentration im Blut nach Vitamin-E-Behandlung im Vergleich zu vorher.
4-11 Wochen
Anfälle
Zeitfenster: 4-11 Wochen
Veränderung der Anfallshäufigkeit, basierend auf dem Symptomfragebogen, nach Vitamin-E-Behandlung im Vergleich zu vorher.
4-11 Wochen

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit EEG-Anomalien
Zeitfenster: 8-11 Wochen
Veränderung der elektrischen Aktivität des Gehirns nach der Behandlung mit Vitamin E im Vergleich zu vorher.
8-11 Wochen
Gehirn Glutamat
Zeitfenster: 8-11 Wochen
Veränderung der Glutamat-Konzentration, gemessen anhand des prozentualen GluCEST-Kontrasts im Gehirn, nach der Vitamin-E-Behandlung im Vergleich zu vorher.
8-11 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Children's Hospital of Philadelphia

Mitarbeiter

University of Pennsylvania
Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society

Ermittler

  • Hauptermittler: Elizabeth A Rosenfeld, MD, Children's Hospital of Philadelphia

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

1. November 2022

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. März 2023

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. März 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

3. Dezember 2020

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. Juli 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

2. August 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

13. Dezember 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. Dezember 2022

Zuletzt verifiziert

1. Dezember 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 20-018039

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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