Vitamin E Effektivitet i HI/HA
9. desember 2022 oppdatert av: Elizabeth A Rosenfeld, Children's Hospital of Philadelphia
Effekten av vitamin E ved hyperinsulinisme/hyperammonemi syndrom
Medfødt hyperinsulinisme (HI) er en sjelden lidelse i bukspyttkjertelens betacelle-insulinsekresjon som forårsaker vedvarende og alvorlig hypoglykemi som starter ved fødselen.
Hyperinsulinisme/hyperammonemi (HI/HA)-syndrom er den nest vanligste typen medfødt HI og er forårsaket av aktiverende mutasjoner i glutamatdehydrogenase (GDH).
Pasienter med HI/HA viser fastende hyperinsulinemisk hypoglykemi, proteinindusert hypoglykemi, hyperammonemi, anfall og intellektuell funksjonshemming uavhengig av hypoglykemi.
Disse effektene skyldes unormal GDH-aktivitet i betacellene, lever- og nyreceller, nevroner og astrocytter.
Den eneste tilgjengelige behandlingen for HI/HA-syndrom er diazoksid, som virker på betacellene for å redusere insulinsekresjonen, men har ingen effekt på selve GDH-aktiviteten eller på andre celletyper.
Dermed er det fortsatt et betydelig udekket behov for forbedrede terapier for denne lidelsen.
Prekliniske data viser at vitamin E hemmer GDH-aktivitet i humane cellelinjer og forbedrer fastende hypoglykemi i en GDH HI-musemodell.
Pilotstudiedata viser at vitamin E-tilskudd med moderat dose tolereres godt hos barn og voksne med HI/HA-syndrom, mens diazoksidbehandlingen fortsetter.
Imidlertid fortsatte de fleste forsøkspersonene å vise proteinindusert hyperinsulinemisk hypoglykemi.
Vi antar at en høyere vitamin E-dose vil hemme GDH-overaktivitet hos personer med HI/HA-syndrom, noe som resulterer i forbedret hyperinsulinemisk hypoglykemi, redusert ammoniakkkonsentrasjon i blodet og redusert anfallsaktivitet.
Studieoversikt
Status
Tilbaketrukket
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Hovedmålet med denne studien er å bestemme en effektiv dose av vitamin E for å redusere proteinindusert hyperinsulinemi hos personer med HI/HA-syndrom. Sekundære mål er å vurdere effekten av vitamin E på plasma C-peptidkonsentrasjoner, serum alfa-tokoferolkonsentrasjoner, blodammoniakkkonsentrasjoner, hypoglykemiske hendelser og anfallsfrekvens. Effekten av vitamin E på glutamatnivåer i hjernen og elektroencefalogramfunn vil bli utforsket.
Denne enkelt-gruppe åpne kliniske dosefinnende studien vil bruke et før-og-etter-design for å sammenligne kliniske og laboratoriedata før og etter 2-3 uker med økende doser av oral vitamin E-behandling hos personer med HI/HA-syndrom.
Denne enkeltsteds polikliniske studien vil rekruttere opptil 5 voksne deltakere (18 år eller eldre) med HI/HA-syndrom.
Hvert studiebesøk vil bestå av blodprøver, en intravenøs leucin akutt insulinrespons (AIR) test, hjemmeglukosemåler og kontinuerlig glukosemonitor (CGM) gjennomgang, og et symptomspørreskjema. Baseline og siste besøk vil også inkludere elektroencefalogram (EEG) og hjernemagnetisk resonansavbildning (MRI) med glutamat kjemisk utvekslingsmetningsoverføring (GluCEST) analyse. Etter baselinevurderinger, inkludert en 2 ukers innkjøringsperiode med CGM-bruk, vil forsøkspersonene ta oralt vitamin E (alfa-tokoferol) to ganger daglig hjemme. Etter at steady-state av denne dosen av vitamin E er oppnådd (dvs. minst 2 uker på dosen av vitamin E), vil forsøkspersonene returnere til neste studiebesøk. Hvis det ikke er noen dosebegrensende toksisitet, vil dosen av vitamin E økes to ganger daglig, og forsøkspersonene vil returnere for et påfølgende studiebesøk etter minst 2 uker. Hvis det ikke er noen dosebegrensende toksisitet ved dette besøket, vil dosen av vitamin E to ganger daglig økes igjen, og forsøkspersonene vil returnere for et siste studiebesøk etter minst 2 uker. Hvis toksisitet blir identifisert på noe tidspunkt, vil vitamin E seponeres og avsluttende studiebesøksprosedyrer vil bli utført.
Studietype
Intervensjonell
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Menn eller kvinner ≥18 år.
- Diagnose av HI/HA-syndrom (basert på genetisk testresultat for glutamatdehydrogenase 1 [GLUD1] og/eller historie med diazoksid-responsiv hyperinsulinisme med vedvarende forhøyede ammoniakkkonsentrasjoner i blodet).
- Kan svelge softgels.
- Informert samtykke.
Ekskluderingskriterier:
- Vitamin E-tilskudd innen 30 dager før påmelding, inkludert multivitaminer som inneholder vitamin E.
- Personer som har opplevd en allergisk reaksjon på vitamin E.
- Ved samtidig behandling med en medisin som er kjent for å påvirke negativt med vitamin E.
- Ved samtidig behandling med medisiner, supplement eller urtemedisin som er kjent for å øke blødningsrisikoen, inkludert antiplate- eller antikoagulasjonsbehandling.
- Kjent økt risiko for blødning (koagulopati, hemofili, blodplatedefekt eller blodplateforstyrrelse) basert på historie, kjent eller mistenkt vitamin K-mangel, baseline international normalized ratio (INR) >1,5, baseline protrombintid (PT) >1,5 ganger øvre grense av normal, baseline partiell tromboplastintid (PTT) >1,5 ganger øvre grense for normal, eller baseline abnorm blodplatefunksjonstestresultat (VerifyNow-Aspirin
- Kjent koagulasjonsforstyrrelse, inkludert tidligere episoder med dyp venetrombose eller lungeemboli i løpet av de siste 6 månedene.
- Bevis på alvorlig hematologisk abnormitet inkludert alvorlig anemi (Hgb
- Unormal poengsum på International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) - Bleeding Assessment Tool (>4 hvis mann; >5 hvis kvinne).
- Planlagt elektiv kirurgisk prosedyre i studieperioden.
- Bevis på en medisinsk tilstand som kan endre resultater eller kompromittere tolkningen av resultater, inkludert aktiv infeksjon, nyresvikt, alvorlig leverdysfunksjon, alvorlig respirasjons- eller hjertesvikt.
- Enhver forsøksmedisinsk bruk innen 30 dager før påmelding.
- Nåværende bruk av somatostatinanalog.
- Nåværende overholdelse av et ketogent kosthold.
- Drektige eller ammende kvinner. Kvinner må ha en negativ uringraviditetstest og må bruke en akseptabel prevensjonsmetode, inkludert abstinens, en barrieremetode (diafragma eller kondom), Depo-Provera eller et oralt prevensjonsmiddel, i løpet av studien og minimum 2 uker etter siste dose studiemedisin.
- Forsøkspersoner som, etter etterforskerens oppfatning, kan være ikke-kompatible med studieplaner eller prosedyrer.
- Kan ikke gi informert samtykke (f.eks. svekket kognisjon eller dømmekraft).
- Begrensede engelskkunnskaper.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Vitamin E Dose-eskalering
Forsøkspersonene vil ta et oralt vitamin E (dl-alfa-tokoferol) tilskudd to ganger daglig med et fettholdig måltid i 6-9 uker.
Dosen vil økes hver 2.-3. uke i løpet av studien (startdose 600 IE to ganger daglig, neste dose 1200 IE to ganger daglig, sluttdose 2.400 IE to ganger daglig).
Formuleringene inkluderer softgel-kapsler i doser på 200, 400 og 1000 IE.
|
To ganger daglig oral tilskudd med vitamin E i 6-9 uker.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
proteinindusert hyperinsulinemi
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i plasmainsulinkonsentrasjonsområde under kurven (AUC) under leucin AIR-test etter vitamin E-behandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uker
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
gjennomsnittlig glukosekonsentrasjon
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i gjennomsnittlig glukosekonsentrasjon påvist på kontinuerlig glukosemonitor (CGM) i løpet av studieintervallet etter vitamin E-behandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uker
|
|
andel av tiden brukt med glukose
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i andel av tiden brukt med glukose
|
4-11 uker
|
|
andel av tiden brukt med glukose
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i andel av tiden brukt med glukose
|
4-11 uker
|
|
hypoglykemiske episoder
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i frekvens av hypoglykemiske episoder (plasmaglukose
|
4-11 uker
|
|
proteinindusert C-peptidfrigjøring
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i plasma C-peptidkonsentrasjonsområde under kurven (AUC) under leucin AIR-test etter vitamin E-behandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uker
|
|
vitamin E
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i serum alfa-tokoferol konsentrasjon etter vitamin E behandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uker
|
|
ammoniakk
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i ammoniakkkonsentrasjon i blodet etter vitamin E-behandling sammenlignet med før.
|
4-11 uker
|
|
anfall
Tidsramme: 4-11 uker
|
Endring i frekvens av anfall, basert på symptomspørreskjema, etter vitamin E-behandling sammenlignet med tidligere.
|
4-11 uker
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
antall deltakere med EEG-avvik
Tidsramme: 8-11 uker
|
Endring i hjernens elektriske aktivitet etter vitamin E-behandling sammenlignet med før.
|
8-11 uker
|
|
hjerne glutamat
Tidsramme: 8-11 uker
|
Endring i glutamatkonsentrasjon, målt ved hjernens GluCEST prosent kontrast, etter vitamin E-behandling sammenlignet med tidligere.
|
8-11 uker
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Elizabeth A Rosenfeld, MD, Children's Hospital of Philadelphia
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Palladino AA, Stanley CA. The hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Rev Endocr Metab Disord. 2010 Sep;11(3):171-8. doi: 10.1007/s11154-010-9146-0.
- Snider KE, Becker S, Boyajian L, Shyng SL, MacMullen C, Hughes N, Ganapathy K, Bhatti T, Stanley CA, Ganguly A. Genotype and phenotype correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Feb;98(2):E355-63. doi: 10.1210/jc.2012-2169. Epub 2012 Dec 28.
- Hsu BY, Kelly A, Thornton PS, Greenberg CR, Dilling LA, Stanley CA. Protein-sensitive and fasting hypoglycemia in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Pediatr. 2001 Mar;138(3):383-9. doi: 10.1067/mpd.2001.111818.
- Stanley CA, Baker L. Hyperinsulinism in infancy: diagnosis by demonstration of abnormal response to fasting hypoglycemia. Pediatrics. 1976 May;57(5):702-11.
- Li M, Smith CJ, Walker MT, Smith TJ. Novel inhibitors complexed with glutamate dehydrogenase: allosteric regulation by control of protein dynamics. J Biol Chem. 2009 Aug 21;284(34):22988-3000. doi: 10.1074/jbc.M109.020222. Epub 2009 Jun 15.
- Ferslew KE, Acuff RV, Daigneault EA, Woolley TW, Stanton PE Jr. Pharmacokinetics and bioavailability of the RRR and all racemic stereoisomers of alpha-tocopherol in humans after single oral administration. J Clin Pharmacol. 1993 Jan;33(1):84-8. doi: 10.1002/j.1552-4604.1993.tb03909.x.
- Treberg JR, Clow KA, Greene KA, Brosnan ME, Brosnan JT. Systemic activation of glutamate dehydrogenase increases renal ammoniagenesis: implications for the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2010 Jun;298(6):E1219-25. doi: 10.1152/ajpendo.00028.2010. Epub 2010 Mar 23.
- Kelly A, Ng D, Ferry RJ Jr, Grimberg A, Koo-McCoy S, Thornton PS, Stanley CA. Acute insulin responses to leucine in children with the hyperinsulinism/hyperammonemia syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Aug;86(8):3724-8. doi: 10.1210/jcem.86.8.7755.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Forventet)
1. november 2022
Primær fullføring (Forventet)
1. mars 2023
Studiet fullført (Forventet)
1. mars 2023
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
3. desember 2020
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
28. juli 2021
Først lagt ut (Faktiske)
2. august 2021
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
13. desember 2022
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
9. desember 2022
Sist bekreftet
1. desember 2022
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Glukosemetabolismeforstyrrelser
- Metabolske sykdommer
- Sykdom
- Syndrom
- Hyperinsulinisme
- Hyperammonemi
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Beskyttende agenter
- Mikronæringsstoffer
- Vitaminer
- Antioksidanter
- Vitamin E
- Tokoferoler
- alfa-tokoferol
Andre studie-ID-numre
- 20-018039
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Nei
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Ja
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .