Vliv sildenafilu na plicní oběh u zdravých trénovaných a netrénovaných lidí

Pozadí

Objevují se důkazy naznačující, že plicní vaskulatura a pravé srdce mohou hrát roli v omezení pohybové kapacity u zdravých jedinců. Je dobře známo, že aerobní trénink zlepšuje kardiovaskulární funkce. Zatímco plicní systém je nedílnou součástí funkce kardiopulmonálního systému, tradičně se uznává, že funkce plic nereaguje na cvičební trénink. Nedávné výzkumy však naznačují, že při aerobním tréninku může dojít k adaptaci plicních cévních funkcí, což může přispět ke zvýšené toleranci cvičení.

Výzkum ukázal, že zvýšený objem kapilární krve (Vc) a difúzní kapacita pro oxid uhelnatý (DLCO) korelují s vyšší kardiorespirační zdatností v klidu. Kromě toho účastníci trénovaní na vytrvalost mají zvýšené DLCO při cvičení současně s vyšší klidovou Vc ve srovnání s netrénovanými účastníky a během cvičení se zdá, že tento rozdíl je způsoben vyšší membránovou difuzní kapacitou (Dm), nezávisle na Vc nebo VA (alveolární objem). Důležité jsou také důkazy, které poukazují na vytrvalostně trénované účastníky, kteří mají snížený plicní arteriální tlak v klidu a během cvičení. Snížený plicní arteriální tlak u vytrvalostně trénovaných účastníků navzdory vytrvalostně trénovaným účastníkům trvale vykazujícím zvýšenou difuzní kapacitu/plicní perfuzi v klidu a během cvičení naznačuje nižší prahový tlak pro nábor plicních kapilár. Společně tyto průřezové důkazy naznačují zlepšení plicní cirkulace díky cvičení, aby se usnadnila výměna plynů. Zda je toto zjevné zlepšení plicní cirkulace způsobeno zvýšenou plicní vaskulární funkcí prostřednictvím vazodilatace zprostředkované NO, musí být stanoveno experimentálně. Pokud podávání sildenafilu zlepší DLCO, Vc a Dm, poskytlo by to důkaz, že vazodilatační dráha zprostředkovaná NO hraje roli v regulaci vaskulárního tonu, funkce a perfuze v plicní vaskulatuře. Pokud by byla pozorována větší odpověď na sildenafil u netrénovaných osob, naznačovalo by to lepší výchozí vaskulární funkci u trénovaných účastníků ve srovnání s neškolenými. To by poskytlo silný důkaz, že aerobní trénink zlepšuje funkci plicních cév, což je v rozporu s konvenčním chápáním aerobního tréninku na kardiopulmonální systém.

Některá vyšetření plicní vaskulatury byla dokončena pomocí známého plicního vazodilatátoru, sildenafilu. Bylo prokázáno, že podávání sildenafilu snižuje tlak v plicnici a zlepšuje toleranci zátěže u normobarických hypoxických stavů u mladých zdravých jedinců. Dále jeden z těchto výzkumů určil, že sildenafil neměnil maximální spotřebu kyslíku (V02peak) v normoxii u středně zdatných účastníků; tato studie však pravděpodobně nestačila detekovat reakci. I když byla provedena určitá intervenční práce se sildenafilem, žádná studie dosud neurčila účinek sildenafilu na DLCO, Vc a Dm během cvičení u netrénovaných vs. trénovaných účastníků. Pokud podávání sildenafilu zlepší DLCO, Vc a Dm, poskytlo by to důkaz, že vazodilatační dráha zprostředkovaná NO hraje roli v regulaci vaskulárního tonu, funkce a perfuze v plicní vaskulatuře. Pokud by byla pozorována větší odpověď na sildenafil u netrénovaných osob, naznačovalo by to lepší výchozí vaskulární funkci u trénovaných účastníků ve srovnání s neškolenými. To by poskytlo silný důkaz, že aerobní trénink zlepšuje funkci plicních cév, což je v rozporu s konvenčním chápáním aerobního tréninku na kardiopulmonální systém.

Účel

Zkoumat účinky plicního vazodilatátoru sildenafil na DLCO, Vc a Dm u trénovaných a netrénovaných účastníků v klidu a během cvičení.

Hypotéza

Pokud podávání sildenafilu zlepší DLCO, Vc a Dm, poskytlo by to důkaz, že vazodilatační dráha zprostředkovaná NO hraje roli v regulaci vaskulárního tonu, funkce a perfuze v plicní vaskulatuře. Pokud by byla pozorována větší odpověď na sildenafil u netrénovaných osob, naznačovalo by to lepší výchozí vaskulární funkci u trénovaných účastníků ve srovnání s neškolenými. To by poskytlo silný důkaz, že aerobní trénink zlepšuje funkci plicních cév, což je v rozporu s konvenčním chápáním aerobního tréninku na kardiopulmonální systém.

Design výzkumu

Randomizovaný, dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný zkřížený design.

Zkušební léčba

Léčba: Sildenafil (perorální), 50 mg Placebo: Léčebná placebo pilulka

Doba trvání

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, zkřížená, průřezová studie bude zahrnovat 6 sezení a bude mít crossover design s účastníky jednajícími jako jejich vlastní kontroly. Všechny cvičební protokoly budou prováděny na elektronicky brzděném cyklovém ergometru a budou začínat standardizovaným zahřátím a končit standardizovaným ochlazením.

Sezení 1) Během 1. sezení poskytnou účastníci informovaný souhlas a zdravotní screening (PAR-Q+), budou seznámeni s laboratorními a experimentálními měřicími protokoly, provedou plicní funkční test a provedou přírůstkový maximální zátěžový test k určení V̇O2peak v cyklu. ergometr. Píchnutím do prstu bude odebrán malý vzorek krve k měření hemoglobinu (pro korekci DLCO). Specifické relativní pracovní zátěže budou vypočteny kardiorespirační a výstupní údaje získané z protokolu V̇O2peak provedeného během relace 1.

Sezení 2 a 3) Během lekcí 2 a 3 účastníci požijí buď placebo, nebo 50 mg sildenafilu, poté odpočívají minimálně 30 minut. Testování bude zahájeno měřením klidové difuzní kapacity, objemu plicní kapilární krve (Vc) a membránové difuzní kapacity (Dm) pomocí techniky vícenásobného frakčního vdechovaného kyslíku (FIO2)-DLCO, přičemž pořadí podávání FIO2 je randomizováno a účastník je vleže na zádech pozice. Měření DLCO vleže na zádech má stanovit maximální klidové DLCO a kvantifikovat dopad změny držení těla na DLCO účastníka. Dále účastníci dokončí klidová základní měření DLCO vsedě na cykloergometru, po kterých bude následovat protokol absolutní zátěže s intenzitou cvičení nastavenou na 60 wattů po dobu deseti minut. Píchnutím do prstu bude odebrán malý vzorek krve k měření hemoglobinu (pro korekci DLCO). Během protokolu absolutní zátěže budou měření probíhat po 4. minutě cvičení, aby bylo možné ověřit činnost měřícího zařízení během cvičení a dát účastníkovi dostatek času na zahřátí a dosažení ustáleného stavu. Ustálený stav bude definován jako minuta po minutě změna srdeční frekvence ≤ 5 tepů/min. Během tohoto sezení bude provedeno minimálně 9 a ne více než 12 zádržů dechu. Pořadí 2. a 3. sezení bude randomizováno a účastník a laboranti budou zaslepeni vůči administraci farmakologické intervence.

Sezení 4 a 5) Během lekcí 4 a 5 účastníci požijí buď placebo nebo 50 mg sildenafilu, odpočívají minimálně 30 minut a poté dokončí cvičení DLCO. Cvičební sezení DLCO budou zahrnovat intenzity cvičení nastavené na 30 %, 60 % a 90 % jednotlivých V̇O2peak s náhodným pořadím podávání FIO2 a pracovní zátěže. Během tohoto sezení bude provedeno minimálně 9 a ne více než 12 zádržů dechu. Měření DLCO bude provedeno poté, co účastníci dosáhnou ustáleného stavu při každé pracovní zátěži. Píchnutím do prstu bude odebrán malý vzorek krve k měření hemoglobinu (pro korekci DLCO). Účastníci dokončí aktivní zotavení (<100W) mezi pracovními zátěžemi, aby se minimalizovala únava a akumulace metabolitů podobně jako v předchozí práci. Pořadí 4. a 5. sezení bude randomizováno a účastník a laboranti budou zaslepeni vůči administraci farmakologické intervence.

Sezení 6) Během 6. sezení podstoupí účastníci echokardiografické měření v klidu a během cvičení po užití placeba a sildenafilu. Pořadí podávání léku během tohoto sezení nebude náhodné. Klidová echokardiografie bude prováděna během klidného odpočinku vsedě a cvičení bude prováděno cvičením při 60 wattech, obojí na stejném cyklu ergometru.

Předpokládá se, že první relace bude trvat přibližně 2 hodiny. Předpokládá se, že relace 2 a 3 zaberou ~1,5 hodiny. Předpokládá se, že 4. a 5. zasedání zaberou 2 hodiny. Předpokládá se, že relace 6 bude trvat 2 hodiny. Předpokládaná celková délka studie je ~11 hodin. Všechna setkání budou naplánována do 6 týdnů.

Statistické metody

Data budou analyzována pomocí komerčně dostupného softwaru. A priori a = 0,05. Odezva difuzní kapacity bude analyzována skupinovou střední analýzou s dvoucestným opakovaným měřením ANOVA se seskupením jako HI-FIT a LO-FIT (klíčové proměnné DLCO, Dm, Vc) napříč všemi intenzitami cvičení, v souladu s předchozí prací s podobnými metodami a primární výsledky. Post-hoc testování bude provedeno metodou Holm-Sidak. Stejný přístup bude použit k určení rozdílů v klíčových proměnných z echokardiografie (např. PASP).