Effekten av sildenafil på lungesirkulasjonen hos friske trente og utrente mennesker

Bakgrunn

Det er nye bevis som tyder på at lungevaskulaturen og høyre hjerte kan spille en rolle i begrensning av treningskapasitet hos friske individer. Det er godt etablert at aerob trening forbedrer kardiovaskulær funksjon. Mens lungesystemet er en integrert del av funksjonen til det kardiopulmonale systemet, har det tradisjonelt vært akseptert at lungefunksjonen ikke reagerer på treningstrening. Nyere forskning tyder imidlertid på at tilpasninger av lungekarfunksjon kan forekomme med aerob trening, og dette kan bidra til økt treningstoleranse.

Forskning har fremhevet at økt kapillært blodvolum (Vc) og diffusjonskapasitet for karbonmonoksid (DLCO) er korrelert med høyere kardiorespiratorisk kondisjon i hvile. I tillegg har utholdenhetstrene deltakere økt trenings-DLCO samtidig med høyere hvilende Vc sammenlignet med utrente deltakere, og under trening ser denne forskjellen ut til å være drevet av høyere membrandiffusjonskapasitet (Dm), uavhengig av Vc eller VA (alveolært volum). Av betydning er også bevisene som fremhever utholdenhetstrene deltakere som har redusert pulmonal arterielt trykk i hvile og under trening. Redusert pulmonal arterielt trykk hos utholdenhetstrene deltakere til tross for at utholdenhetstrene deltakere konsekvent viser økt diffusjonskapasitet/lungeperfusjon i hvile og under trening, antyder et lavere terskeltrykk for lungekapillærrekruttering. Sammen antyder dette tverrsnittsbeviset forbedringer i lungesirkulasjonen på grunn av treningstrening for å lette gassutveksling. Hvorvidt denne tilsynelatende forbedringen i lungesirkulasjonen skyldes forbedret pulmonal vaskulær funksjon via NO-mediert vasodilatasjon må bestemmes eksperimentelt. Hvis administrering av sildenafil forbedrer DLCO, Vc og Dm, vil dette gi bevis for at den NO-medierte vasodilatatoriske banen spiller en rolle i reguleringen av vaskulær tonus, funksjon og perfusjon over lungevaskulaturen. Skulle en større respons på sildenafil observeres hos utrente personer, vil dette tyde på bedre baseline vaskulær funksjon hos trente deltakere sammenlignet med utrente. Dette vil gi sterke bevis på at aerob trening forbedrer lungevaskulaturfunksjonen som er i strid med den konvensjonelle forståelsen av aerob trening på hjerte- og lungesystemet.

Noen undersøkelser av lungevaskulaturen er fullført med den kjente pulmonale vasodilatatoren, sildenafil. Administrering av sildenafil har vist seg å redusere pulmonalarterietrykket og forbedre treningstoleransen ved normobariske hypoksiske tilstander hos unge friske individer. Videre bestemte en av disse undersøkelsene at sildenafil ikke endret maksimalt oksygenforbruk (V̇O2peak) ved normoksi hos moderat fit deltakere; Imidlertid var denne studien sannsynligvis underkraftig til å oppdage en respons. Mens noe sildenafil intervensjonsarbeid har blitt utført, har ingen studie hittil bestemt effekten av sildenafil på DLCO, Vc og Dm under trening hos utrente kontra trente deltakere. Hvis administrering av sildenafil forbedrer DLCO, Vc og Dm, vil dette gi bevis for at den NO-medierte vasodilatatoriske banen spiller en rolle i reguleringen av vaskulær tonus, funksjon og perfusjon over lungevaskulaturen. Skulle en større respons på sildenafil observeres hos utrente personer, vil dette tyde på bedre baseline vaskulær funksjon hos trente deltakere sammenlignet med utrente. Dette vil gi sterke bevis på at aerob trening forbedrer lungevaskulaturfunksjonen som er i strid med den konvensjonelle forståelsen av aerob trening på hjerte- og lungesystemet.

Hensikt

Å undersøke effekten av den pulmonale vasodilatoren sildenafil på DLCO, Vc og Dm hos trente og utrente deltakere i hvile og under trening.

Hypotese

Hvis administrering av sildenafil forbedrer DLCO, Vc og Dm, vil dette gi bevis for at den NO-medierte vasodilatatoriske banen spiller en rolle i reguleringen av vaskulær tonus, funksjon og perfusjon over lungevaskulaturen. Skulle en større respons på sildenafil observeres hos utrente personer, vil dette tyde på bedre baseline vaskulær funksjon hos trente deltakere sammenlignet med utrente. Dette vil gi sterke bevis på at aerob trening forbedrer lungevaskulaturfunksjonen som er i strid med den konvensjonelle forståelsen av aerob trening på hjerte- og lungesystemet.

Forskningsdesign

Randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert cross-over-design.

Prøvebehandling

Behandling: Sildenafil (oral), 50 mg Placebo: Medisinsk placebo-pille

Varighet

Denne randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, cross-over, tverrsnittsstudien vil omfatte 6 økter og vil være et crossover-design med deltakere som fungerer som sine egne kontroller. Alle treningsprotokoller vil bli utført på et elektronisk bremset sykkelergometer og vil begynne med en standardisert oppvarming og avsluttes med en standardisert nedkjøling.

Økt 1) Under økt 1 vil deltakerne gi informert samtykke og helsescreening (PAR-Q+), bli kjent med laboratorie- og eksperimentelle måleprotokoller, gjennomføre en lungefunksjonstest og gjennomføre en inkrementell maksimal treningstest for å bestemme V̇O2peak på syklusen ergometer. En liten blodprøve vil bli tatt via fingerstikk for å måle hemoglobin (for å korrigere DLCO). Spesifikke relative arbeidsbelastninger vil bli beregnet kardiorespiratoriske data og effektdata hentet fra V̇O2peak-protokollen utført under økt 1.

Økt 2 og 3) Under økter 2 og 3 vil deltakerne få i seg enten placebo eller 50 mg sildenafil, og deretter hvile i minimum 30 minutter. Testingen vil starte med måling av hvilediffusjonskapasitet, pulmonært kapillært blodvolum (Vc) og membrandiffusjonskapasitet (Dm) ved bruk av multippelfraksjonert inspirert oksygen (FIO2)-DLCO-teknikk, med rekkefølgen av FIO2-administrasjon randomisert og deltakeren i liggende. posisjon. Ryggliggende DLCO-målinger er for å bestemme maksimal hvile-DLCO og for å kvantifisere virkningen av postural endring på deltaker DLCO. Deretter vil deltakerne fullføre hvilende baseline DLCO-målinger sittende på syklusergometeret, etterfulgt av en absolutt arbeidsbelastningsprotokoll med treningsintensiteten satt til 60 watt i en varighet på ti minutter. En liten blodprøve vil bli tatt via fingerstikk for å måle hemoglobin (for å korrigere DLCO). Under protokollen for absolutt arbeidsbelastning vil målinger finne sted etter det 4. minuttet av treningen, for å tillate verifisering av måleutstyrets funksjon under trening og for å gi deltakeren tilstrekkelig tid til å varme opp og nå steady state. Steady state vil bli definert som minutt-for-minutt endring i hjertefrekvens ≤ 5 bpm. Minst 9 og ikke mer enn 12 pustestopp vil bli utført i løpet av denne økten. Rekkefølgen på økter 2 og 3 vil bli randomisert og deltakeren og laboratorieteknikerne vil bli blindet for administreringen av den farmakologiske intervensjonen.

Økt 4 og 5) Under økter 4 og 5 vil deltakerne innta enten placebo eller 50 mg sildenafil, hvile minst 30 minutter og deretter fullføre treningsøkter med DLCO. Trenings-DLCO-øktene vil inkludere treningsintensiteter satt til 30 %, 60 % og 90 % av individuell V̇O2peak med rekkefølgen på FIO2-administrasjon og arbeidsbelastning randomisert. Minst 9 og ikke mer enn 12 pustestopp vil bli utført i løpet av denne økten. DLCO-målinger vil bli tatt etter at deltakerne har oppnådd steady-state ved hver arbeidsbelastning. En liten blodprøve vil bli tatt via fingerstikk for å måle hemoglobin (for å korrigere DLCO). Deltakerne vil fullføre aktiv restitusjon (<100W) mellom arbeidsbelastninger for å minimere tretthet og metabolittakkumulering som ligner på tidligere arbeid. Rekkefølgen på øktene 4 og 5 vil bli randomisert og deltakeren og laboratorieteknikerne vil bli blindet for administreringen av den farmakologiske intervensjonen.

Økt 6) Under økt 6 vil deltakerne gjennomgå ekkokardiografimålinger i hvile og under trening etter å ha tatt placebo og sildenafil. Rekkefølgen på legemiddeladministrering under denne økten vil ikke bli randomisert. Hvileekkokardiografi vil bli utført under stille sittende hvile og trening vil bli utført med trening på 60 watt, begge på samme syklusergometer.

Økt 1 er forventet å ta ~2 timer. Økt 2 og 3 er forventet å ta ~1,5 time. Økt 4 og 5 er forventet å ta 2 timer. Økt 6 er forventet å ta 2 timer. Den forventede totale studievarigheten er ~11 timer. Alle økter vil bli planlagt innen en 6-ukers tidsramme.

Statistiske metoder

Data vil bli analysert ved hjelp av kommersielt tilgjengelig programvare. A priori α = 0,05. Diffusjonskapasitetsrespons vil bli analysert ved gruppegjennomsnittsanalyse med en toveis gjentatt mål ANOVA med grupperingene som HI-FIT og LO-FIT (nøkkelvariabler DLCO, Dm, Vc) på tvers av alle treningsintensiteter, i samsvar med tidligere arbeid med lignende metoder og primære resultater. Post-hoc testing vil bli utført via Holm-Sidak metode. Den samme tilnærmingen vil bli brukt for å bestemme forskjeller i nøkkelvariabler fra ekkokardiografi (f. PASP).