訓練を受けた健康な人間と訓練を受けていない人間の肺循環に対するシルデナフィルの影響

バックグラウンド

肺血管系と右心臓が健康な人の運動能力の制限に関与している可能性があることを示唆する新たな証拠があります。 有酸素運動が心血管機能を改善することは十分に確立されています。 肺系は心肺系の機能に不可欠ですが、肺機能は運動トレーニングに反応しないことが伝統的に受け入れられてきました。 しかし、最近の研究では、肺血管機能の適応が有酸素トレーニングで発生する可能性があり、これが運動耐性の向上に寄与する可能性があることが示唆されています。

研究では、毛細血管の血液量 (Vc) と一酸化炭素の拡散能力 (DLCO) の増加が、安静時のより高い心肺フィットネスと相関していることが強調されています。 さらに、持久力トレーニングを受けた参加者は、トレーニングを受けていない参加者と比較した場合、より高い安静時 Vc に付随して運動 DLCO が増加し、運動中、この違いは、Vc または VA (肺胞容積) とは無関係に、より高い膜拡散能力 (Dm) によって引き起こされるようです。 重要なのは、安静時および運動中に肺動脈圧が低下した持久力トレーニングを受けた参加者を強調する証拠です. 持久力トレーニングを受けた参加者が安静時および運動中に拡散能力/肺灌流の増加を一貫して示しているにもかかわらず、持久力トレーニングを受けた参加者の肺動脈圧の低下は、肺毛細血管動員の閾値圧力が低いことを示唆しています。 まとめると、この横断的な証拠は、ガス交換を促進するための運動トレーニングによる肺循環の改善を示唆しています。 肺循環におけるこの明らかな改善が、NO媒介血管拡張による肺血管機能の増強によるものであるかどうかは、実験的に決定されなければならない. シルデナフィル投与が DLCO、Vc、および Dm を改善する場合、これは、NO を介した血管拡張経路が、血管緊張、機能、および肺血管系全体の灌流の調節に役割を果たすという証拠を提供します。 シルデナフィルに対するより大きな反応が訓練を受けていない人で観察された場合、これは、訓練を受けた参加者が訓練を受けていない人よりもベースラインの血管機能が優れていることを示唆しています. これは、心肺系に対する有酸素トレーニングの従来の理解に反して、有酸素トレーニングが肺血管系機能を改善するという強力な証拠を提供します。

肺血管系に関するいくつかの調査は、既知の肺血管拡張剤であるシルデナフィルで完了しています。 シルデナフィルの投与は、若い健康な個人の肺動脈圧を低下させ、正常気圧の低酸素状態での運動耐性を改善することが示されています. さらに、これらの調査の 1 つは、シルデナフィルが適度に健康な参加者の酸素正常状態における最大酸素消費量 (V̇O2peak) を変化させないことを決定しました。ただし、この研究は、反応を検出する能力が不足している可能性があります。 いくつかのシルデナフィルの介入研究が実施されていますが、訓練を受けていない参加者と訓練された参加者の運動中の DLCO、Vc、および Dm に対するシルデナフィルの効果を決定した研究はこれまでありません。 シルデナフィル投与が DLCO、Vc、および Dm を改善する場合、これは、NO を介した血管拡張経路が、血管緊張、機能、および肺血管系全体の灌流の調節に役割を果たすという証拠を提供します。 シルデナフィルに対するより大きな反応が訓練を受けていない人で観察された場合、これは、訓練を受けた参加者が訓練を受けていない人よりもベースラインの血管機能が優れていることを示唆しています. これは、心肺系に対する有酸素トレーニングの従来の理解に反して、有酸素トレーニングが肺血管系機能を改善するという強力な証拠を提供します。

目的

訓練を受けた参加者と訓練を受けていない参加者の安静時および運動中の DLCO、Vc、および Dm に対する肺血管拡張薬シルデナフィルの効果を調べること。

仮説

シルデナフィル投与が DLCO、Vc、および Dm を改善する場合、これは、NO を介した血管拡張経路が、血管緊張、機能、および肺血管系全体の灌流の調節に役割を果たすという証拠を提供します。 シルデナフィルに対するより大きな反応が訓練を受けていない人で観察された場合、これは、訓練を受けた参加者が訓練を受けていない人よりもベースラインの血管機能が優れていることを示唆しています. これは、心肺系に対する有酸素トレーニングの従来の理解に反して、有酸素トレーニングが肺血管系機能を改善するという強力な証拠を提供します。

研究デザイン

無作為化、二重盲検、プラセボ対照クロスオーバーデザイン。

トライアル治療

治療: シルデナフィル (経口)、50 mg プラセボ: 医療グレードのプラセボ錠剤

間隔

この無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー、横断研究には 6 つのセッションが含まれ、参加者が独自のコントロールとして機能するクロスオーバー デザインになります。 すべての運動プロトコルは、電子ブレーキ付きサイクル エルゴメーターで実施され、標準化されたウォームアップで始まり、標準化されたクールダウンで終了します。

セッション 1) セッション 1 の間、参加者はインフォームド コンセントと健康診断 (PAR-Q+) を提供し、実験室および実験測定プロトコルに慣れ、肺機能テストを実施し、サイクルの V̇O2peak を決定するために増分最大運動テストを実施します。エルゴメーター。 少量の血液サンプルを指で刺して採取し、ヘモグロビンを測定します (DLCO を補正するため)。 セッション 1 で実行された V̇O2peak プロトコルから得られた心肺およびパワー出力データから、特定の相対ワークロードが計算されます。

セッション 2 および 3) セッション 2 および 3 の間、参加者はプラセボまたはシルデナフィル 50 mg を摂取し、最低 30 分間休憩します。 テストは、無作為化された FIO2 投与の順序と仰臥位の参加者で、マルチプル フラクショナル インスパイア 酸素 (FIO2)-DLCO 技術を使用して、安静時の拡散容量、肺毛細血管の血液量 (Vc)、および膜拡散容量 (Dm) の測定から始まります。位置。 仰臥位 DLCO 測定は、安静時の最大 DLCO を決定し、参加者の DLCO に対する姿勢変化の影響を定量化することです。 次に、参加者は、サイクル エルゴメーターに装着された安静時のベースライン DLCO 測定を完了し、その後、運動強度を 60 ワットに設定して 10 分間の絶対ワークロード プロトコルを実行します。 少量の血液サンプルを指で刺して採取し、ヘモグロビンを測定します (DLCO を補正するため)。 絶対負荷プロトコル中、測定は、運動中の測定機器の動作の検証を可能にし、参加者がウォームアップして定常状態になるのに十分な時間を与えるために、運動の 4 分後に行われます。 定常状態は、分ごとの心拍数の変化が ≤ 5 bpm であると定義されます。 このセッションでは、最低 9 回、最高でも 12 回の息止めが行われます。 セッション 2 と 3 の順序は無作為化され、参加者と検査技師は薬理学的介入の投与について盲検化されます。

セッション 4 および 5) セッション 4 および 5 の間、参加者はプラセボまたはシルデナフィル 50 mg を摂取し、最低 30 分間休憩してから、運動 DLCO セッションを完了します。 運動 DLCO セッションには、個々の V̇O2peak の 30%、60%、および 90% に設定された運動強度が含まれ、FIO2 の投与とワークロードはランダム化されます。 このセッションでは、最低 9 回、最高でも 12 回の息止めが行われます。 DLCO 測定は、参加者が各ワークロードで定常状態に達した後に行われます。 少量の血液サンプルを指で刺して採取し、ヘモグロビンを測定します (DLCO を補正するため)。 参加者は、以前の研究と同様に疲労と代謝産物の蓄積を最小限に抑えるために、ワークロード間でアクティブ リカバリー (<100W) を完了します。 セッション 4 と 5 の順序は無作為化され、参加者と検査技師は薬理学的介入の投与について盲検化されます。

セッション 6) セッション 6 では、参加者はプラセボとシルデナフィルを服用した後、安静時および運動中に心エコー検査の測定を受けます。 このセッション中の薬物投与の順序はランダム化されません。 安静時心エコー検査は静かな着席安静時に実施され、運動は 60 ワットで運動し、両方とも同じサイクル エルゴメーターで実施されます。

セッション 1 の所要時間は約 2 時間です。 セッション 2 と 3 は、約 1.5 時間かかると予想されます。 セッション 4 と 5 は 2 時間かかると予想されます。 セッション 6 は 2 時間かかると予想されます。 予想される総学習時間は ~11 時間です。 すべてのセッションは 6 週間以内に計画されます。

統計的方法

データは、市販のソフトウェアを使用して分析されます。 アプリオリ α = 0.05。 拡散能力応答は、同様の方法を使用した以前の研究と一致して、すべての運動強度にわたって HI-FIT および LO-FIT (重要な変数 DLCO、Dm、Vc) としてグループ化された双方向反復測定 ANOVA を使用したグループ平均分析によって分析されます。そして主要な結果。 ポストホック テストは、Holm-Sidak メソッドを介して実施されます。 同じアプローチを使用して、心エコー検査からの重要な変数の違いを判断します (例: PASP)。