Sildenafiilin vaikutus keuhkojen verenkiertoon terveillä koulutetuilla ja kouluttamattomilla ihmisillä

Tausta

On olemassa uusia todisteita, jotka viittaavat siihen, että keuhkojen verisuonisto ja oikea sydän voivat vaikuttaa terveiden yksilöiden harjoituskyvyn rajoittamiseen. On tunnettua, että aerobinen harjoittelu parantaa sydän- ja verisuonitoimintaa. Vaikka keuhkojärjestelmä on olennainen osa kardiopulmonaalijärjestelmän toimintaa, on perinteisesti hyväksytty, että keuhkojen toiminta ei vastaa harjoitteluun. Viimeaikaiset tutkimukset kuitenkin viittaavat siihen, että keuhkojen verisuonten toimintojen mukautumista voi tapahtua aerobisessa harjoittelussa, mikä voi parantaa harjoituksen sietokykyä.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että lisääntynyt kapillaariveren tilavuus (Vc) ja hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) korreloivat korkeamman kardiorespiratorisen kuntoon levossa. Lisäksi kestävyysharjoitteluun osallistuneet ovat lisänneet harjoituksen DLCO:ta samanaikaisesti korkeamman lepo-Vc:n kanssa verrattuna harjoittamattomiin osallistujiin, ja harjoituksen aikana tämä ero näyttää johtuvan suuremmasta kalvon diffuusiokapasiteetista (Dm), riippumatta Vc:stä tai VA:sta (alveolaarinen tilavuus). Tärkeää on myös todisteet, jotka osoittavat, että kestävyysharjoittelijat ovat alentaneet keuhkovaltimopainetta levossa ja harjoituksen aikana. Alennettu keuhkovaltimopaine kestävyysharjoittelun harjoittaneilla osallistujilla huolimatta siitä, että kestävyyttä harjoittaneet osallistujat osoittavat jatkuvasti lisääntynyttä diffuusiokapasiteettia/keuhkojen perfuusiota levossa ja harjoituksen aikana, viittaa alhaisempaan kynnyspaineeseen keuhkokapillaarien kerääntymiselle. Yhdessä nämä poikkileikkaukset viittaavat parannuksiin keuhkojen verenkierrossa harjoittelun ansiosta kaasunvaihdon helpottamiseksi. Onko tämä ilmeinen parantuminen keuhkoverenkierrossa NO-välitteisen verisuonten laajenemisen seurauksena lisääntyneestä keuhkoverisuonitoiminnasta, on määritettävä kokeellisesti. Jos sildenafiilin antaminen parantaa DLCO:ta, Vc:tä ja Dm:tä, tämä antaisi todisteita siitä, että NO-välitteisellä verisuonia laajentavalla reitillä on rooli verisuonten sävyn, toiminnan ja perfuusion säätelyssä keuhkoverisuoniston läpi. Jos harjoittamattomilla henkilöillä havaitaan suurempi vaste sildenafiilille, tämä viittaa siihen, että koulutetuilla osallistujilla on parempi verisuonten perustason toiminta kuin kouluttamattomilla. Tämä antaisi vahvan todisteen siitä, että aerobinen harjoittelu parantaa keuhkojen verisuonten toimintaa, mikä on vastoin perinteistä käsitystä aerobisesta harjoittelusta kardiopulmonaalisessa järjestelmässä.

Jotkut keuhkoverisuoniston tutkimukset on saatettu päätökseen tunnetulla keuhkoverisuonia laajentavalla aineella, sildenafiililla. Sildenafiilin antamisen on osoitettu vähentävän keuhkovaltimon painetta ja parantavan rasituksen sietokykyä normobarisissa hypoksisissa olosuhteissa nuorilla terveillä yksilöillä. Lisäksi yksi näistä tutkimuksista osoitti, että sildenafiili ei muuttanut maksimaalista hapenkulutusta (V̇O2peak) normoksiassa kohtalaisen hyväkuntoisilla osallistujilla; Tämä tutkimus oli kuitenkin todennäköisesti alivoimainen vasteen havaitsemiseksi. Vaikka jonkin verran sildenafiilin interventiotyötä on suoritettu, mikään tutkimus ei ole tähän mennessä määrittänyt sildenafiilin vaikutusta DLCO:hen, Vc:hen ja Dm:ään harjoituksen aikana harjoittamattomilla vs. koulutetuilla osallistujilla. Jos sildenafiilin antaminen parantaa DLCO:ta, Vc:tä ja Dm:tä, tämä antaisi todisteita siitä, että NO-välitteisellä verisuonia laajentavalla reitillä on rooli verisuonten sävyn, toiminnan ja perfuusion säätelyssä keuhkoverisuoniston läpi. Jos harjoittamattomilla henkilöillä havaitaan suurempi vaste sildenafiilille, tämä viittaa siihen, että koulutetuilla osallistujilla on parempi verisuonten perustason toiminta kuin kouluttamattomilla. Tämä antaisi vahvan todisteen siitä, että aerobinen harjoittelu parantaa keuhkojen verisuonten toimintaa, mikä on vastoin perinteistä käsitystä aerobisesta harjoittelusta kardiopulmonaalisessa järjestelmässä.

Tarkoitus

Tutkia keuhkoverisuonia laajentavan sildenafiilin vaikutuksia DLCO:hen, Vc:hen ja Dm:ään koulutetuilla ja kouluttamattomilla osallistujilla levossa ja harjoituksen aikana.

Hypoteesi

Jos sildenafiilin antaminen parantaa DLCO:ta, Vc:tä ja Dm:tä, tämä antaisi todisteita siitä, että NO-välitteisellä verisuonia laajentavalla reitillä on rooli verisuonten sävyn, toiminnan ja perfuusion säätelyssä keuhkoverisuoniston läpi. Jos harjoittamattomilla henkilöillä havaitaan suurempi vaste sildenafiilille, tämä viittaa siihen, että koulutetuilla osallistujilla on parempi verisuonten perustason toiminta kuin kouluttamattomilla. Tämä antaisi vahvan todisteen siitä, että aerobinen harjoittelu parantaa keuhkojen verisuonten toimintaa, mikä on vastoin perinteistä käsitystä aerobisesta harjoittelusta kardiopulmonaalisessa järjestelmässä.

Tutkimus suunnittelu

Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plaseboohjattu cross-over-malli.

Kokeiluhoito

Hoito: Sildenafiili (suun kautta), 50 mg lumelääke: Lääketieteellinen plasebopilleri

Kesto

Tämä satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, poikkileikkaustutkimus sisältää 6 istuntoa, ja se on crossover-suunnittelu, jossa osallistujat toimivat omina kontrollinaan. Kaikki harjoitusprotokollat ​​suoritetaan elektronisesti jarrutetulla pyöräergometrillä, ja ne alkavat standardoidulla lämmittelyllä ja päättyvät standardoituun jäähdyttelyyn.

Istunto 1) Istunnon 1 aikana osallistujat antavat tietoon perustuvan suostumuksen ja terveysseulonnan (PAR-Q+), tutustuvat laboratorio- ja kokeellisiin mittauskäytäntöihin, tekevät keuhkojen toimintatestin ja inkrementaalisen maksimirasitustestin määrittääkseen V̇O2piikin syklissä. ergometri. Pieni verinäyte otetaan sormenpistolla hemoglobiinin mittaamiseksi (DLCO:n korjaamiseksi). Erityiset suhteelliset työmäärät lasketaan kardiorespiraatio- ja tehotiedot, jotka saadaan istunnon 1 aikana suoritetusta V̇O2peak-protokollasta.

Jaksot 2 ja 3) Istunnon 2 ja 3 aikana osallistujat nielevät joko lumelääkettä tai 50 mg sildenafiilia ja lepäävät sitten vähintään 30 minuuttia. Testaus alkaa lepodiffuusiokapasiteetin, keuhkokapillaarin veritilavuuden (Vc) ja kalvodiffuusiokapasiteetin (Dm) mittaamalla usean murtohapen (FIO2)-DLCO-tekniikalla. FIO2:n antojärjestys satunnaistetaan ja osallistuja on makuuasennossa. asema. Makuuasennossa suoritettavien DLCO-mittausten tarkoituksena on määrittää maksimaalinen lepo-DLCO ja kvantifioida asennon muutoksen vaikutus osallistujan DLCO:han. Seuraavaksi osallistujat suorittavat lepo-perustason DLCO-mittaukset pyöräergometrillä istuen, minkä jälkeen suoritetaan absoluuttinen työkuormitusprotokolla, jossa harjoituksen intensiteetti on asetettu 60 wattiin kymmenen minuutin ajan. Pieni verinäyte otetaan sormenpistolla hemoglobiinin mittaamiseksi (DLCO:n korjaamiseksi). Absoluuttisen kuormitusprotokollan aikana mittaukset tehdään 4. harjoitusminuutin jälkeen, jotta mittauslaitteiden toiminta harjoituksen aikana voidaan varmistaa ja osallistujalle jää riittävästi aikaa lämmitellä ja saavuttaa vakaa tila. Vakaa tila määritellään minuutilta minuutti muutokseksi sykkeessä ≤ 5 bpm. Tämän istunnon aikana suoritetaan vähintään 9 ja enintään 12 hengenahdistusta. Istuntojen 2 ja 3 järjestys satunnaistetaan, ja osallistuja ja laboratorioteknikot sokennetaan farmakologisen intervention antamiselle.

Jaksot 4 ja 5) Istunnon 4 ja 5 aikana osallistujat nauttivat joko lumelääkettä tai 50 mg sildenafiilia, lepäävät vähintään 30 minuuttia ja suorittavat sitten harjoituksen DLCO-istunnot. Harjoituksen DLCO-istunnot sisältävät harjoituksen intensiteetit, jotka on asetettu 30 %:iin, 60 %:iin ja 90 %:iin yksittäisestä V̇O2peakista FIO2:n hallinnan ja työmäärän järjestyksessä satunnaistettuina. Tämän istunnon aikana suoritetaan vähintään 9 ja enintään 12 hengenahdistusta. DLCO-mittaukset tehdään, kun osallistujat ovat saavuttaneet vakaan tilan jokaisella työkuormalla. Pieni verinäyte otetaan sormenpistolla hemoglobiinin mittaamiseksi (DLCO:n korjaamiseksi). Osallistujat suorittavat aktiivisen palautumisen (<100 W) työkuormien välillä minimoimaan väsymyksen ja aineenvaihduntatuotteiden kertymisen edellisen työn tapaan. Istuntojen 4 ja 5 järjestys satunnaistetaan, ja osallistuja ja laboratorioteknikot sokennetaan farmakologisen intervention antamiselle.

Jakso 6) Istunnon 6 aikana osallistujille tehdään kaikukardiografiamittaukset levossa ja harjoituksen aikana lumelääkkeen ja sildenafiilin ottamisen jälkeen. Lääkkeiden antojärjestystä tämän istunnon aikana ei satunnaisteta. Lepokardiografia tehdään hiljaisen istumalevon aikana ja harjoituksia harjoitetaan 60 watin teholla, molemmat samalla pyöräergometrillä.

Istunnon 1 arvioidaan kestävän ~2 tuntia. Istunnot 2 ja 3 kestävät noin 1,5 tuntia. Istunnot 4 ja 5 kestävät 2 tuntia. Istunnon 6 arvioidaan kestävän 2 tuntia. Opintojen arvioitu kokonaiskesto on ~11 tuntia. Kaikki istunnot suunnitellaan 6 viikon aikavälille.

Tilastolliset menetelmät

Tiedot analysoidaan kaupallisesti saatavalla ohjelmistolla. A priori α = 0,05. Diffuusiokapasiteetin vaste analysoidaan ryhmän keskiarvoanalyysillä kaksisuuntaisella toistetulla mittauksella ANOVA:lla, jossa ryhmittelyt ovat HI-FIT ja LO-FIT (avainmuuttujat DLCO, Dm, Vc) kaikilla harjoituksen intensiteeteillä, mikä on yhdenmukainen aikaisemman samanlaisilla menetelmillä tehdyn työn kanssa. ja ensisijaisia ​​tuloksia. Post hoc -testaus suoritetaan Holm-Sidak-menetelmällä. Samaa lähestymistapaa käytetään avainmuuttujien erojen määrittämiseen kaikukardiografiasta (esim. PASP).