Sildenafils indvirkning på lungecirkulationen hos sundt trænede og utrænede mennesker

Baggrund

Der er nye beviser, der tyder på, at pulmonal kar og højre hjerte kan spille en rolle i begrænsningen af ​​træningskapaciteten hos raske individer. Det er veletableret, at aerob træning forbedrer kardiovaskulær funktion. Mens lungesystemet er en integreret del af funktionen af ​​det kardiopulmonale system, har det traditionelt været accepteret, at lungefunktionen ikke reagerer på træningstræning. Nyere forskning tyder dog på, at tilpasninger af lungekarfunktion kan forekomme med aerob træning, og dette kan bidrage til øget træningstolerance.

Forskning har fremhævet, at øget kapillært blodvolumen (Vc) og diffusionskapacitet for kulilte (DLCO) er korreleret med højere kardiorespiratorisk kondition i hvile. Derudover har udholdenhedstrænede deltagere øget trænings-DLCO samtidig med højere hvilende Vc sammenlignet med utrænede deltagere, og under træning ser denne forskel ud til at være drevet af højere membrandiffuserende kapacitet (Dm), uafhængig af Vc eller VA (alveolært volumen). Vigtigt er også evidensen, der fremhæver udholdenhedstrænede deltagere, der har reduceret pulmonalt arterielt tryk i hvile og under træning. Reduceret pulmonalt arterielt tryk hos udholdenhedstrænede deltagere på trods af at udholdenhedstrænede deltagere konsekvent viser øget diffusionskapacitet/lungeperfusion i hvile og under træning tyder på et lavere tærskeltryk for pulmonal kapillær rekruttering. Tilsammen tyder denne tværsnitsbeviser på forbedringer i lungecirkulationen på grund af træning for at lette gasudveksling. Hvorvidt denne tilsyneladende forbedring i lungekredsløbet skyldes forbedret pulmonal karfunktion via NO-medieret vasodilatation, skal bestemmes eksperimentelt. Hvis sildenafil-administration forbedrer DLCO, Vc og Dm, ville dette give bevis for, at den NO-medierede vasodilatatoriske vej spiller en rolle i reguleringen af ​​vaskulær tonus, funktion og perfusion på tværs af pulmonalvaskulaturen. Skulle der observeres en større respons på sildenafil hos utrænede personer, tyder dette på en bedre baseline vaskulær funktion hos trænede deltagere sammenlignet med utrænede. Dette ville give stærke beviser for, at aerob træning forbedrer pulmonal karfunktion, hvilket er i modstrid med den konventionelle forståelse af aerob træning på det kardiopulmonale system.

Nogle undersøgelser af lungevaskulaturen er blevet afsluttet med den kendte pulmonale vasodilator, sildenafil. Sildenafil-administration har vist sig at reducere pulmonalarterietrykket og forbedre træningstolerancen under normobariske hypoksiske tilstande hos unge raske individer. En af disse undersøgelser viste endvidere, at sildenafil ikke ændrede det maksimale iltforbrug (V̇O2peak) ved normoksi hos moderat fit deltagere; dog var denne undersøgelse sandsynligvis underbelastet til at opdage et svar. Mens der er udført en del interventionsarbejde med sildenafil, har ingen undersøgelse til dato bestemt effekten af ​​sildenafil på DLCO, Vc og Dm under træning hos utrænede kontra trænede deltagere. Hvis sildenafil-administration forbedrer DLCO, Vc og Dm, ville dette give bevis for, at den NO-medierede vasodilatatoriske vej spiller en rolle i reguleringen af ​​vaskulær tonus, funktion og perfusion på tværs af pulmonalvaskulaturen. Skulle der observeres en større respons på sildenafil hos utrænede personer, tyder dette på en bedre baseline vaskulær funktion hos trænede deltagere sammenlignet med utrænede. Dette ville give stærke beviser for, at aerob træning forbedrer pulmonal karfunktion, hvilket er i modstrid med den konventionelle forståelse af aerob træning på det kardiopulmonale system.

Formål

At undersøge virkningerne af den pulmonale vasodilator sildenafil på DLCO, Vc og Dm hos trænede og utrænede deltagere i hvile og under træning.

Hypotese

Hvis sildenafil-administration forbedrer DLCO, Vc og Dm, ville dette give bevis for, at den NO-medierede vasodilatatoriske vej spiller en rolle i reguleringen af ​​vaskulær tonus, funktion og perfusion på tværs af pulmonalvaskulaturen. Skulle der observeres en større respons på sildenafil hos utrænede personer, tyder dette på en bedre baseline vaskulær funktion hos trænede deltagere sammenlignet med utrænede. Dette ville give stærke beviser for, at aerob træning forbedrer pulmonal karfunktion, hvilket er i modstrid med den konventionelle forståelse af aerob træning på det kardiopulmonale system.

Forskningsdesign

Randomiseret, dobbeltblindet, placebo-styret cross-over-design.

Prøvebehandling

Behandling: Sildenafil (oral), 50 mg Placebo: Medicinsk placebo-pille

Varighed

Denne randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede, cross-over, tværsnitsundersøgelse vil omfatte 6 sessioner og vil være et crossover-design, hvor deltagerne fungerer som deres egne kontroller. Alle træningsprotokoller vil blive udført på et elektronisk bremset cykelergometer og begynder med en standardiseret opvarmning og slutter med en standardiseret nedkøling.

Session 1) Under session 1 vil deltagerne give informeret samtykke og sundhedsscreening (PAR-Q+), blive bekendt med laboratorie- og eksperimentelle måleprotokoller, udføre en lungefunktionstest og udføre en trinvis maksimal træningstest for at bestemme V̇O2peak på cyklussen ergometer. En lille blodprøve vil blive indsamlet via fingerprikker for at måle hæmoglobin (for at korrigere DLCO). Specifikke relative arbejdsbelastninger vil blive beregnet kardiorespiratoriske og effektudgangsdata opnået fra V̇O2peak-protokollen udført under session 1.

Session 2 og 3) Under session 2 og 3 vil deltagerne indtage enten placebo eller 50 mg sildenafil og derefter hvile mindst 30 minutter. Testning vil starte med måling af hvilediffusionskapacitet, pulmonært kapillært blodvolumen (Vc) og membrandiffusionskapacitet (Dm) ved brug af multiple fraktioneret inspireret oxygen (FIO2)-DLCO teknik, med rækkefølgen af ​​FIO2 administration randomiseret og deltageren i liggende position. Rygliggende DLCO-målinger skal bestemme maksimal hvile-DLCO og kvantificere virkningen af ​​postural ændring på deltager DLCO. Derefter vil deltagerne gennemføre hvilende baseline DLCO-målinger siddende på cykelergometeret, efterfulgt af en absolut arbejdsbelastningsprotokol med træningsintensiteten indstillet til 60 Watt i en varighed på ti minutter. En lille blodprøve vil blive indsamlet via fingerprikker for at måle hæmoglobin (for at korrigere DLCO). Under protokollen for absolut arbejdsbelastning vil målinger finde sted efter det 4. minut af træningen for at tillade verifikation af måleudstyrets funktion under træningen og for at give deltageren tilstrækkelig tid til at varme op og nå steady state. Steady state vil blive defineret som minut-for-minut ændring i hjertefrekvens ≤ 5 bpm. Der udføres minimum 9 og højst 12 vejrtrækninger under denne session. Rækkefølgen af ​​session 2 og 3 vil blive randomiseret, og deltageren og laboranterne vil blive blindet over for administrationen af ​​den farmakologiske intervention.

Session 4 og 5) Under session 4 og 5 vil deltagerne indtage enten placebo eller 50 mg sildenafil, hvile mindst 30 minutter og derefter gennemføre trænings-DLCO-sessioner. Trænings-DLCO-sessionerne vil omfatte træningsintensiteter indstillet til 30 %, 60 % og 90 % af individuelle V̇O2peak med rækkefølgen af ​​FIO2-administration og arbejdsbelastning randomiseret. Der udføres minimum 9 og højst 12 vejrtrækninger under denne session. DLCO-målinger vil blive taget, efter at deltagerne har opnået steady-state ved hver arbejdsbelastning. En lille blodprøve vil blive indsamlet via fingerprikker for at måle hæmoglobin (for at korrigere DLCO). Deltagerne vil fuldføre aktiv restitution (<100W) mellem arbejdsbelastninger for at minimere træthed og metabolitakkumulering svarende til tidligere arbejde. Rækkefølgen af ​​session 4 og 5 vil blive randomiseret, og deltageren og laboranterne vil blive blindet over for administrationen af ​​den farmakologiske intervention.

Session 6) Under session 6 vil deltagerne gennemgå ekkokardiografimålinger i hvile og under træning efter at have taget placebo og sildenafil. Rækkefølgen af ​​lægemiddeladministration under denne session vil ikke blive randomiseret. Hvileekkokardiografi vil blive udført under stille siddende hvile, og træning vil blive udført med træning ved 60 Watt, begge på det samme cykelergometer.

Session 1 forventes at tage ~2 timer. Session 2 og 3 forventes at tage ~1,5 time. Session 4 og 5 forventes at tage 2 timer. Session 6 forventes at tage 2 timer. Den forventede samlede undersøgelsesvarighed er ~11 timer. Alle sessioner vil blive planlagt inden for en 6-ugers tidsramme.

Statistiske metoder

Data vil blive analyseret ved hjælp af kommercielt tilgængelig software. A priori α = 0,05. Diffusionskapacitetsrespons vil blive analyseret ved gruppegennemsnitsanalyse med en to-vejs gentaget mål ANOVA med grupperingerne som HI-FIT og LO-FIT (nøglevariabler DLCO, Dm, Vc) på tværs af alle træningsintensiteter, i overensstemmelse med tidligere arbejde med lignende metoder og primære resultater. Post-hoc test vil blive udført via Holm-Sidak metode. Den samme tilgang vil blive brugt til at bestemme forskelle i nøglevariabler fra ekkokardiografi (f. PASP).