L'impatto del sildenafil sulla circolazione polmonare in esseri umani sani e non addestrati

Sfondo

Vi sono prove emergenti che suggeriscono che la vascolarizzazione polmonare e il cuore destro possano svolgere un ruolo nella limitazione della capacità di esercizio in individui sani. È noto che l'allenamento aerobico migliora la funzione cardiovascolare. Sebbene il sistema polmonare sia parte integrante della funzione del sistema cardiopolmonare, è stato tradizionalmente accettato che la funzione polmonare non risponda all'esercizio fisico. Tuttavia, recenti ricerche suggeriscono che con l'allenamento aerobico possono verificarsi adattamenti della funzione vascolare polmonare e ciò può contribuire a una maggiore tolleranza all'esercizio.

La ricerca ha evidenziato che l'aumento del volume del sangue capillare (Vc) e la capacità di diffusione del monossido di carbonio (DLCO) sono correlati con una maggiore forma fisica cardiorespiratoria a riposo. Inoltre, i partecipanti allenati alla resistenza hanno un aumento della DLCO durante l'esercizio in concomitanza con un Vc a riposo più elevato rispetto ai partecipanti non allenati, e durante l'esercizio questa differenza sembra essere guidata da una maggiore capacità di diffusione della membrana (Dm), indipendentemente da Vc o VA (volume alveolare). Di rilievo è anche l'evidenza che evidenzia i partecipanti allenati alla resistenza che hanno ridotto le pressioni arteriose polmonari a riposo e durante l'esercizio. La ridotta pressione arteriosa polmonare nei partecipanti allenati alla resistenza nonostante i partecipanti allenati alla resistenza mostrino costantemente una maggiore capacità di diffusione/perfusione polmonare a riposo e durante l'esercizio suggerisce una pressione di soglia inferiore per il reclutamento dei capillari polmonari. Insieme, queste prove trasversali suggeriscono miglioramenti nella circolazione polmonare dovuti all'esercizio fisico per facilitare lo scambio di gas. Se questo apparente miglioramento della circolazione polmonare sia dovuto all'aumentata funzione vascolare polmonare attraverso la vasodilatazione mediata da NO deve essere determinato sperimentalmente. Se la somministrazione di sildenafil migliora DLCO, Vc e Dm, ciò fornirebbe la prova che la via vasodilatatoria mediata da NO svolge un ruolo nella regolazione del tono, della funzione e della perfusione vasale attraverso il sistema vascolare polmonare. Se si osservasse una risposta più ampia al sildenafil in persone non allenate, ciò suggerirebbe una migliore funzione vascolare di base nei partecipanti allenati rispetto a quelli non allenati. Ciò fornirebbe una forte evidenza che l'allenamento aerobico migliora la funzione vascolare polmonare, il che è contrario alla comprensione convenzionale dell'allenamento aerobico sul sistema cardiopolmonare.

Alcune indagini sulla vascolarizzazione polmonare sono state completate con il noto vasodilatatore polmonare, il sildenafil. È stato dimostrato che la somministrazione di sildenafil riduce la pressione arteriosa polmonare e migliora la tolleranza all'esercizio in condizioni di ipossia normobarica in individui giovani sani. Inoltre, una di queste indagini ha determinato che il sildenafil non ha alterato il consumo massimo di ossigeno (V̇O2peak) nella normossia in partecipanti moderatamente in forma; tuttavia, questo studio era probabilmente sottodimensionato per rilevare una risposta. Sebbene sia stato condotto un lavoro interventistico sul sildenafil, nessuno studio fino ad oggi ha determinato l'effetto del sildenafil su DLCO, Vc e Dm durante l'esercizio in partecipanti non allenati rispetto a quelli allenati. Se la somministrazione di sildenafil migliora DLCO, Vc e Dm, ciò fornirebbe la prova che la via vasodilatatoria mediata da NO svolge un ruolo nella regolazione del tono, della funzione e della perfusione vasale attraverso il sistema vascolare polmonare. Se si osservasse una risposta più ampia al sildenafil in persone non allenate, ciò suggerirebbe una migliore funzione vascolare di base nei partecipanti allenati rispetto a quelli non allenati. Ciò fornirebbe una forte evidenza che l'allenamento aerobico migliora la funzione vascolare polmonare, il che è contrario alla comprensione convenzionale dell'allenamento aerobico sul sistema cardiopolmonare.

Scopo

Per esaminare gli effetti del vasodilatatore polmonare sildenafil su DLCO, Vc e Dm in partecipanti allenati e non allenati a riposo e durante l'esercizio.

Ipotesi

Se la somministrazione di sildenafil migliora DLCO, Vc e Dm, ciò fornirebbe la prova che la via vasodilatatoria mediata da NO svolge un ruolo nella regolazione del tono, della funzione e della perfusione vasale attraverso il sistema vascolare polmonare. Se si osservasse una risposta più ampia al sildenafil in persone non allenate, ciò suggerirebbe una migliore funzione vascolare di base nei partecipanti allenati rispetto a quelli non allenati. Ciò fornirebbe una forte evidenza che l'allenamento aerobico migliora la funzione vascolare polmonare, il che è contrario alla comprensione convenzionale dell'allenamento aerobico sul sistema cardiopolmonare.

Progetto di ricerca

Design cross-over randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo.

Trattamento di prova

Trattamento: Sildenafil (orale), 50 mg Placebo: pillola placebo di grado medico

Durata

Questo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, cross-over e trasversale includerà 6 sessioni e sarà un progetto crossover con i partecipanti che agiscono come propri controlli. Tutti i protocolli di esercizio saranno condotti su un cicloergometro frenato elettronicamente e inizieranno con un riscaldamento standardizzato e termineranno con un defaticamento standardizzato.

Sessione 1) Durante la sessione 1, i partecipanti forniranno il consenso informato e lo screening sanitario (PAR-Q+), acquisiranno familiarità con i protocolli di laboratorio e di misurazione sperimentale, condurranno un test di funzionalità polmonare e condurranno un test da sforzo massimale incrementale per determinare V̇O2peak sul ciclo ergometro. Verrà raccolto un piccolo campione di sangue tramite puntura del dito per misurare l'emoglobina (per correggere DLCO). I carichi di lavoro relativi specifici saranno calcolati dai dati cardiorespiratori e di potenza ottenuti dal protocollo V̇O2peak condotto durante la sessione 1.

Sessione 2 e 3) Durante le sessioni 2 e 3, i partecipanti ingeriranno un placebo o 50 mg di sildenafil, quindi riposeranno per un minimo di 30 minuti. Il test inizierà con la misurazione della capacità di diffusione a riposo, del volume del sangue capillare polmonare (Vc) e della capacità di diffusione della membrana (Dm) utilizzando la tecnica dell'ossigeno inspirato frazionato multiplo (FIO2)-DLCO, con l'ordine di somministrazione di FIO2 randomizzato e il partecipante in posizione supina posizione. Le misurazioni della DLCO in posizione supina servono a determinare la DLCO massima a riposo e a quantificare l'impatto del cambiamento posturale sulla DLCO del partecipante. Successivamente, i partecipanti completeranno le misurazioni DLCO basali a riposo seduti sul cicloergometro, seguite da un protocollo di carico di lavoro assoluto con l'intensità dell'esercizio impostata a 60 Watt per una durata di dieci minuti. Verrà raccolto un piccolo campione di sangue tramite puntura del dito per misurare l'emoglobina (per correggere DLCO). Durante il protocollo del carico di lavoro assoluto, le misurazioni avverranno dopo il 4° minuto di esercizio, al fine di consentire la verifica del funzionamento delle apparecchiature di misurazione durante l'esercizio e di dare al partecipante tempo sufficiente per riscaldarsi e raggiungere lo stato stazionario. Lo stato stazionario sarà definito come variazione minuto per minuto della frequenza cardiaca ≤ 5 bpm. Durante questa sessione verranno eseguite un minimo di 9 e non più di 12 apnea. L'ordine delle sessioni 2 e 3 sarà randomizzato e il partecipante e i tecnici di laboratorio saranno all'oscuro della somministrazione dell'intervento farmacologico.

Sessione 4 e 5) Durante le sessioni 4 e 5, i partecipanti ingeriranno un placebo o 50 mg di sildenafil, riposeranno per un minimo di 30 minuti e quindi completeranno le sessioni di esercizio DLCO. Le sessioni di esercizio DLCO includeranno intensità di esercizio fissate al 30%, 60% e 90% del V̇O2peak individuale con l'ordine di somministrazione di FIO2 e carico di lavoro randomizzato. Durante questa sessione verranno eseguite un minimo di 9 e non più di 12 apnea. Le misurazioni del DLCO verranno effettuate dopo che i partecipanti avranno raggiunto lo stato stazionario ad ogni carico di lavoro. Verrà raccolto un piccolo campione di sangue tramite puntura del dito per misurare l'emoglobina (per correggere DLCO). I partecipanti completeranno il recupero attivo (<100 W) tra i carichi di lavoro per ridurre al minimo l'affaticamento e l'accumulo di metaboliti simile al lavoro precedente. L'ordine delle sessioni 4 e 5 sarà randomizzato e il partecipante e i tecnici di laboratorio saranno all'oscuro della somministrazione dell'intervento farmacologico.

Sessione 6) Durante la sessione 6, i partecipanti saranno sottoposti a misurazioni ecocardiografiche a riposo e durante l'esercizio dopo aver assunto placebo e sildenafil. L'ordine di somministrazione del farmaco durante questa sessione non sarà randomizzato. L'ecocardiografia a riposo sarà condotta durante il riposo seduto tranquillo e l'esercizio sarà condotto esercitando a 60 Watt, entrambi sullo stesso cicloergometro.

Si prevede che la sessione 1 durerà circa 2 ore. Si prevede che le sessioni 2 e 3 dureranno circa 1,5 ore. Le sessioni 4 e 5 dovrebbero durare 2 ore. La sessione 6 dovrebbe durare 2 ore. La durata totale prevista dello studio è di ~ 11 ore. Tutte le sessioni saranno pianificate entro un periodo di 6 settimane.

Metodi statistici

I dati saranno analizzati utilizzando un software disponibile in commercio. A priori α = 0,05. La risposta della capacità di diffusione sarà analizzata mediante analisi della media di gruppo con un'ANOVA a misure ripetute a due vie con i raggruppamenti come HI-FIT e LO-FIT (variabili chiave DLCO, Dm, Vc) per tutte le intensità di esercizio, in linea con il lavoro precedente con metodi simili e risultati primari. I test post-hoc saranno condotti tramite il metodo Holm-Sidak. Lo stesso approccio verrà utilizzato per determinare le differenze nelle variabili chiave dall'ecocardiografia (ad es. PASP).