De impact van sildenafil op de longcirculatie bij gezonde getrainde en ongetrainde mensen

Achtergrond

Er zijn steeds meer aanwijzingen dat de longvaatstelsels en het rechterhart een rol kunnen spelen bij de beperking van het inspanningsvermogen bij gezonde personen. Het is algemeen bekend dat aerobe training de cardiovasculaire functie verbetert. Hoewel het longsysteem een ​​integraal onderdeel is van de functie van het cardiopulmonale systeem, wordt traditioneel aangenomen dat de longfunctie niet reageert op training. Recent onderzoek suggereert echter dat aanpassingen van de pulmonale vasculaire functie kunnen optreden bij aerobe training, en dit kan bijdragen aan een betere inspanningstolerantie.

Onderzoek heeft uitgewezen dat een verhoogd capillair bloedvolume (Vc) en diffusiecapaciteit voor koolmonoxide (DLCO) gecorreleerd zijn met een hogere cardiorespiratoire conditie in rust. Bovendien hebben deelnemers met duurtraining een verhoogde DLCO-inspanning in combinatie met een hogere Vc in rust in vergelijking met ongetrainde deelnemers, en tijdens inspanning lijkt dit verschil te worden veroorzaakt door een hogere membraandiffusiecapaciteit (Dm), onafhankelijk van Vc of VA (alveolair volume). Van belang is ook het bewijs dat uithoudingsgetrainde deelnemers benadrukten met verminderde pulmonale arteriële druk in rust en tijdens inspanning. Verminderde pulmonale arteriële druk bij deelnemers die op duurtraining zijn getraind, ondanks dat deelnemers die op duurtraining zijn getraind consequent een verhoogde diffusiecapaciteit/pulmonale perfusie vertonen in rust en tijdens inspanning, suggereert een lagere drempeldruk voor pulmonale capillaire rekrutering. Samen suggereert dit dwarsdoorsnede-bewijs verbeteringen in de longcirculatie als gevolg van oefentraining om gasuitwisseling te vergemakkelijken. Of deze schijnbare verbetering van de pulmonale circulatie het gevolg is van een verbeterde pulmonale vasculaire functie via NO-gemedieerde vasodilatatie, moet experimenteel worden bepaald. Als de toediening van sildenafil de DLCO, Vc en Dm verbetert, zou dit het bewijs leveren dat de NO-gemedieerde vaatverwijdende route een rol speelt bij de regulatie van vasculaire tonus, functie en perfusie in het longvasculatuur. Als een grotere respons op sildenafil zou worden waargenomen bij ongetrainde personen, zou dit een betere baseline vasculaire functie suggereren bij getrainde deelnemers in vergelijking met ongetrainde deelnemers. Dit zou sterk bewijs leveren dat aerobe training de functie van de longvaatstelsels verbetert, wat in strijd is met het conventionele begrip van aerobe training op het cardiopulmonale systeem.

Sommige onderzoeken naar de pulmonale vasculatuur zijn afgerond met de bekende pulmonale vasodilatator, sildenafil. Het is aangetoond dat toediening van sildenafil de druk in de longslagader verlaagt en de inspanningstolerantie verbetert bij normobare hypoxische aandoeningen bij jonge gezonde personen. Verder bepaalde een van deze onderzoeken dat sildenafil het maximale zuurstofverbruik (V̇O2peak) bij normoxia bij matig fitte deelnemers niet veranderde; deze studie had echter waarschijnlijk te weinig power om een ​​respons te detecteren. Hoewel er enig interventiewerk met sildenafil is uitgevoerd, heeft geen enkele studie tot nu toe het effect van sildenafil op DLCO, Vc en Dm tijdens inspanning bepaald bij ongetrainde vs. getrainde deelnemers. Als de toediening van sildenafil de DLCO, Vc en Dm verbetert, zou dit het bewijs leveren dat de NO-gemedieerde vaatverwijdende route een rol speelt bij de regulatie van vasculaire tonus, functie en perfusie in het longvasculatuur. Als een grotere respons op sildenafil zou worden waargenomen bij ongetrainde personen, zou dit een betere baseline vasculaire functie suggereren bij getrainde deelnemers in vergelijking met ongetrainde deelnemers. Dit zou sterk bewijs leveren dat aerobe training de functie van de longvaatstelsels verbetert, wat in strijd is met het conventionele begrip van aerobe training op het cardiopulmonale systeem.

Doel

Om de effecten van de pulmonale vasodilatator sildenafil op DLCO, Vc en Dm te onderzoeken bij getrainde en ongetrainde deelnemers in rust en tijdens inspanning.

Hypothese

Als de toediening van sildenafil de DLCO, Vc en Dm verbetert, zou dit het bewijs leveren dat de NO-gemedieerde vaatverwijdende route een rol speelt bij de regulatie van vasculaire tonus, functie en perfusie in het longvasculatuur. Als een grotere respons op sildenafil zou worden waargenomen bij ongetrainde personen, zou dit een betere baseline vasculaire functie suggereren bij getrainde deelnemers in vergelijking met ongetrainde deelnemers. Dit zou sterk bewijs leveren dat aerobe training de functie van de longvaatstelsels verbetert, wat in strijd is met het conventionele begrip van aerobe training op het cardiopulmonale systeem.

Onderzoeksopzet

Gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd cross-over design.

Proefbehandeling

Behandeling: Sildenafil (oraal), 50 mg Placebo: placebopil van medische kwaliteit

Duur

Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over, cross-sectionele studie zal 6 sessies omvatten en zal een crossover-ontwerp zijn met deelnemers die als hun eigen controles fungeren. Alle trainingsprotocollen worden uitgevoerd op een elektronisch geremde fietsergometer en beginnen met een gestandaardiseerde warming-up en eindigen met een gestandaardiseerde cool-down.

Sessie 1) Tijdens sessie 1 zullen deelnemers geïnformeerde toestemming en gezondheidsscreening (PAR-Q+) geven, vertrouwd raken met de laboratorium- en experimentele meetprotocollen, een longfunctietest uitvoeren en een incrementele maximale inspanningstest uitvoeren om V̇O2peak op de cyclus te bepalen ergometer. Er wordt een klein bloedmonster afgenomen via een vingerprik om hemoglobine te meten (om DLCO te corrigeren). Specifieke relatieve werklasten worden berekend op basis van cardiorespiratoire en vermogensoutputgegevens die zijn verkregen uit het V̇O2peak-protocol dat tijdens sessie 1 is uitgevoerd.

Sessie 2 en 3) Tijdens sessies 2 en 3 nemen de deelnemers een placebo of 50 mg sildenafil in, waarna ze minimaal 30 minuten rusten. Het testen begint met het meten van de diffusiecapaciteit in rust, het pulmonale capillaire bloedvolume (Vc) en de membraandiffusiecapaciteit (Dm) met behulp van de meervoudige fractionele ingeademde zuurstof (FIO2)-DLCO-techniek, met de volgorde van FIO2-toediening gerandomiseerd en de deelnemer in rugligging positie. Liggende DLCO-metingen zijn bedoeld om de maximale DLCO in rust te bepalen en om de impact van houdingsverandering op de DLCO van de deelnemer te kwantificeren. Vervolgens voltooien de deelnemers rustende basislijn-DLCO-metingen zittend op de fietsergometer, gevolgd door een absoluut werklastprotocol met een trainingsintensiteit van 60 watt gedurende tien minuten. Er wordt een klein bloedmonster afgenomen via een vingerprik om hemoglobine te meten (om DLCO te corrigeren). Tijdens het absolute werkbelastingsprotocol vinden metingen plaats na de 4e minuut van de training, om verificatie van de werking van de meetapparatuur tijdens de training mogelijk te maken en om de deelnemer voldoende tijd te geven om op te warmen en de steady state te bereiken. Steady state wordt gedefinieerd als een verandering van minuut tot minuut in de hartslag ≤ 5 slagen per minuut. Tijdens deze sessie worden minimaal 9 en maximaal 12 adempauzes uitgevoerd. De volgorde van sessies 2 en 3 zal willekeurig zijn en de deelnemer en laboranten zullen blind zijn voor de toediening van de farmacologische interventie.

Sessie 4 en 5) Tijdens sessies 4 en 5 nemen de deelnemers een placebo of 50 mg sildenafil in, rusten minimaal 30 minuten en voltooien daarna de DLCO-sessies. De trainings-DLCO-sessies omvatten trainingsintensiteiten die zijn ingesteld op 30%, 60% en 90% van de individuele V̇O2peak met de volgorde van FIO2-toediening en willekeurige werklast. Tijdens deze sessie worden minimaal 9 en maximaal 12 adempauzes uitgevoerd. DLCO-metingen worden uitgevoerd nadat deelnemers bij elke werklast een stabiele toestand hebben bereikt. Er wordt een klein bloedmonster afgenomen via een vingerprik om hemoglobine te meten (om DLCO te corrigeren). Deelnemers zullen actief herstel (<100W) voltooien tussen werklasten om vermoeidheid en ophoping van metabolieten te minimaliseren, vergelijkbaar met eerder werk. De volgorde van sessies 4 en 5 zal willekeurig zijn en de deelnemer en laboranten zullen blind zijn voor de toediening van de farmacologische interventie.

Sessie 6) Tijdens sessie 6 ondergaan deelnemers echocardiografische metingen in rust en tijdens inspanning na inname van placebo en sildenafil. De volgorde van medicijntoediening tijdens deze sessie wordt niet gerandomiseerd. Rust-echocardiografie wordt uitgevoerd tijdens rustige zittende rust en oefeningen worden uitgevoerd met 60 watt, beide op dezelfde fietsergometer.

Sessie 1 duurt naar verwachting ongeveer 2 uur. Sessie 2 en 3 zullen naar verwachting ongeveer 1,5 uur in beslag nemen. Sessie 4 en 5 duren naar verwachting 2 uur. Sessie 6 duurt naar verwachting 2 uur. De verwachte totale studieduur is ~11 uur. Alle sessies worden gepland binnen een tijdsbestek van 6 weken.

Statistische methoden

De gegevens worden geanalyseerd met behulp van in de handel verkrijgbare software. A priori α = 0,05. De diffusiecapaciteitsrespons zal worden geanalyseerd door groepsgemiddelde analyse met een ANOVA in twee richtingen met herhaalde metingen met de groeperingen als HI-FIT en LO-FIT (sleutelvariabelen DLCO, Dm, Vc) voor alle trainingsintensiteiten, consistent met eerder werk met vergelijkbare methoden en primaire uitkomsten. Post-hoc testen zullen worden uitgevoerd via de Holm-Sidak-methode. Dezelfde benadering zal worden gebruikt om verschillen in sleutelvariabelen van echocardiografie (bijv. PASP).