El impacto del sildenafil en la circulación pulmonar en humanos sanos entrenados y no entrenados

Fondo

Hay evidencia emergente que sugiere que la vasculatura pulmonar y el corazón derecho pueden desempeñar un papel en la limitación de la capacidad de ejercicio en individuos sanos. Está bien establecido que el entrenamiento aeróbico mejora la función cardiovascular. Si bien el sistema pulmonar es parte integral de la función del sistema cardiopulmonar, tradicionalmente se ha aceptado que la función pulmonar no responde al entrenamiento físico. Sin embargo, investigaciones recientes sugieren que pueden ocurrir adaptaciones de la función vascular pulmonar con el entrenamiento aeróbico, y esto puede contribuir a una mayor tolerancia al ejercicio.

La investigación ha destacado que el aumento del volumen de sangre capilar (Vc) y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) se correlacionan con una mayor capacidad cardiorrespiratoria en reposo. Además, los participantes entrenados en resistencia tienen una mayor DLCO durante el ejercicio concomitante con una mayor Vc en reposo en comparación con los participantes no entrenados, y durante el ejercicio esta diferencia parece estar impulsada por una mayor capacidad de difusión de la membrana (Dm), independientemente de la Vc o VA (volumen alveolar). También es importante la evidencia que destaca que los participantes entrenados en resistencia tienen presiones arteriales pulmonares reducidas en reposo y durante el ejercicio. La reducción de la presión arterial pulmonar en los participantes entrenados en resistencia a pesar de que los participantes entrenados en resistencia muestran constantemente una mayor capacidad de difusión/perfusión pulmonar en reposo y durante el ejercicio sugiere un umbral de presión más bajo para el reclutamiento capilar pulmonar. En conjunto, esta evidencia transversal sugiere mejoras en la circulación pulmonar debido al entrenamiento físico para facilitar el intercambio de gases. Debe determinarse experimentalmente si esta mejora aparente en la circulación pulmonar se debe a una función vascular pulmonar mejorada a través de la vasodilatación mediada por NO. Si la administración de sildenafil mejora la DLCO, la Vc y la Dm, esto proporcionaría evidencia de que la vía vasodilatadora mediada por el NO desempeña un papel en la regulación del tono vascular, la función y la perfusión a través de la vasculatura pulmonar. Si se observara una mayor respuesta al sildenafil en personas no entrenadas, esto sugeriría una mejor función vascular inicial en los participantes entrenados en comparación con los no entrenados. Esto proporcionaría pruebas sólidas de que el entrenamiento aeróbico mejora la función de la vasculatura pulmonar, lo que es contrario a la comprensión convencional del entrenamiento aeróbico en el sistema cardiopulmonar.

Se han completado algunas investigaciones sobre la vasculatura pulmonar con el vasodilatador pulmonar conocido, sildenafilo. Se ha demostrado que la administración de sildenafil reduce la presión de la arteria pulmonar y mejora la tolerancia al ejercicio en condiciones de hipoxia normobárica en individuos jóvenes sanos. Además, una de estas investigaciones determinó que el sildenafilo no alteró el consumo máximo de oxígeno (VO2máx) en normoxia en participantes con un estado físico moderado; sin embargo, este estudio probablemente no tuvo el poder estadístico suficiente para detectar una respuesta. Si bien se han realizado algunos trabajos de intervención con sildenafil, ningún estudio hasta la fecha ha determinado el efecto de sildenafil en DLCO, Vc y Dm durante el ejercicio en participantes no entrenados versus entrenados. Si la administración de sildenafil mejora la DLCO, la Vc y la Dm, esto proporcionaría evidencia de que la vía vasodilatadora mediada por el NO desempeña un papel en la regulación del tono vascular, la función y la perfusión a través de la vasculatura pulmonar. Si se observara una mayor respuesta al sildenafil en personas no entrenadas, esto sugeriría una mejor función vascular inicial en los participantes entrenados en comparación con los no entrenados. Esto proporcionaría pruebas sólidas de que el entrenamiento aeróbico mejora la función de la vasculatura pulmonar, lo que es contrario a la comprensión convencional del entrenamiento aeróbico en el sistema cardiopulmonar.

Objetivo

Examinar los efectos del vasodilatador pulmonar sildenafilo sobre la DLCO, la Vc y la Dm en participantes entrenados y no entrenados en reposo y durante el ejercicio.

Hipótesis

Si la administración de sildenafil mejora la DLCO, la Vc y la Dm, esto proporcionaría evidencia de que la vía vasodilatadora mediada por el NO desempeña un papel en la regulación del tono vascular, la función y la perfusión a través de la vasculatura pulmonar. Si se observara una mayor respuesta al sildenafil en personas no entrenadas, esto sugeriría una mejor función vascular inicial en los participantes entrenados en comparación con los no entrenados. Esto proporcionaría pruebas sólidas de que el entrenamiento aeróbico mejora la función de la vasculatura pulmonar, lo que es contrario a la comprensión convencional del entrenamiento aeróbico en el sistema cardiopulmonar.

Diseño de la investigación

Diseño cruzado aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Tratamiento de prueba

Tratamiento: Sildenafil (oral), 50 mg Placebo: Píldora de placebo de grado médico

Duración

Este estudio transversal, cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo incluirá 6 sesiones y será un diseño cruzado con los participantes actuando como sus propios controles. Todos los protocolos de ejercicio se llevarán a cabo en una bicicleta ergométrica con freno electrónico y comenzarán con un calentamiento estandarizado y terminarán con un enfriamiento estandarizado.

Sesión 1) Durante la sesión 1, los participantes darán su consentimiento informado y un examen de salud (PAR-Q+), se familiarizarán con los protocolos de medición de laboratorio y experimentales, realizarán una prueba de función pulmonar y una prueba de ejercicio máximo incremental para determinar el VO2máx en la bicicleta. ergómetro Se recolectará una pequeña muestra de sangre mediante un pinchazo en el dedo para medir la hemoglobina (para corregir la DLCO). Las cargas de trabajo relativas específicas se calcularán con datos cardiorrespiratorios y de producción de potencia obtenidos del protocolo de VO2máx realizado durante la sesión 1.

Sesión 2 y 3) Durante las sesiones 2 y 3, los participantes ingerirán un placebo o 50 mg de sildenafilo y luego descansarán un mínimo de 30 minutos. Las pruebas comenzarán con la medición de la capacidad de difusión en reposo, el volumen de sangre capilar pulmonar (Vc) y la capacidad de difusión de la membrana (Dm) utilizando la técnica de oxígeno inspirado fraccional múltiple (FIO2)-DLCO, con el orden de administración de FIO2 al azar y el participante en decúbito supino. posición. Las mediciones de la DLCO en decúbito supino sirven para determinar la DLCO máxima en reposo y para cuantificar el impacto del cambio postural en la DLCO del participante. A continuación, los participantes completarán las mediciones de DLCO de referencia en reposo sentados en el cicloergómetro, seguido de un protocolo de carga de trabajo absoluta con la intensidad del ejercicio establecida en 60 vatios durante diez minutos. Se recolectará una pequeña muestra de sangre mediante un pinchazo en el dedo para medir la hemoglobina (para corregir la DLCO). Durante el protocolo de carga de trabajo absoluta, las mediciones se realizarán después del cuarto minuto de ejercicio, para permitir la verificación del funcionamiento del equipo de medición durante el ejercicio y para dar al participante tiempo suficiente para calentar y alcanzar el estado estable. El estado estacionario se definirá como un cambio minuto a minuto en la frecuencia cardíaca ≤ 5 lpm. Durante esta sesión se realizarán un mínimo de 9 y no más de 12 apneas. El orden de las sesiones 2 y 3 será aleatorio y el participante y los técnicos de laboratorio estarán cegados a la administración de la intervención farmacológica.

Sesiones 4 y 5) Durante las sesiones 4 y 5, los participantes ingerirán un placebo o 50 mg de sildenafil, descansarán un mínimo de 30 minutos y luego completarán las sesiones de ejercicio DLCO. Las sesiones de ejercicio DLCO incluirán intensidades de ejercicio establecidas en 30 %, 60 % y 90 % del VO2máx individual con el orden de administración de FIO2 y la carga de trabajo al azar. Durante esta sesión se realizarán un mínimo de 9 y no más de 12 apneas. Las mediciones de DLCO se tomarán después de que los participantes hayan alcanzado el estado estable en cada carga de trabajo. Se recolectará una pequeña muestra de sangre mediante un pinchazo en el dedo para medir la hemoglobina (para corregir la DLCO). Los participantes completarán la recuperación activa (<100 W) entre cargas de trabajo para minimizar la fatiga y la acumulación de metabolitos similar al trabajo anterior. El orden de las sesiones 4 y 5 será aleatorio y el participante y los técnicos de laboratorio estarán cegados a la administración de la intervención farmacológica.

Sesión 6) Durante la sesión 6, los participantes se someterán a mediciones de ecocardiografía en reposo y durante el ejercicio después de tomar placebo y sildenafil. El orden de administración de los medicamentos durante esta sesión no será aleatorio. La ecocardiografía de reposo se realizará durante el descanso sentado tranquilo y el ejercicio se realizará ejerciendo a 60 Watts, ambos en el mismo cicloergómetro.

Se prevé que la sesión 1 dure aproximadamente 2 horas. Se prevé que las sesiones 2 y 3 tomen aproximadamente 1,5 horas. Se prevé que las sesiones 4 y 5 tomen 2 horas. Se prevé que la sesión 6 dure 2 horas. La duración total prevista del estudio es de ~11 horas. Todas las sesiones se planificarán en un plazo de 6 semanas.

Métodos de estadística

Los datos se analizarán utilizando software comercialmente disponible. A priori α = 0,05. La respuesta de la capacidad de difusión se analizará mediante un análisis de la media del grupo con un ANOVA de medidas repetidas de dos vías con agrupaciones como HI-FIT y LO-FIT (variables clave DLCO, Dm, Vc) en todas las intensidades de ejercicio, de acuerdo con el trabajo previo con métodos similares. y resultados primarios. Las pruebas post-hoc se realizarán mediante el método Holm-Sidak. Se utilizará el mismo enfoque para determinar las diferencias en las variables clave de la ecocardiografía (p. PASP).