L'impact du sildénafil sur la circulation pulmonaire chez les humains en bonne santé formés et non formés

Arrière-plan

De nouvelles preuves suggèrent que le système vasculaire pulmonaire et le cœur droit peuvent jouer un rôle dans la limitation de la capacité d'exercice chez les individus en bonne santé. Il est bien établi que l'entraînement aérobie améliore la fonction cardiovasculaire. Bien que le système pulmonaire fasse partie intégrante de la fonction du système cardio-pulmonaire, il est traditionnellement admis que la fonction pulmonaire ne répond pas à l'entraînement physique. Cependant, des recherches récentes suggèrent que des adaptations de la fonction vasculaire pulmonaire peuvent se produire avec l'entraînement aérobie, ce qui peut contribuer à une meilleure tolérance à l'exercice.

La recherche a mis en évidence que l'augmentation du volume sanguin capillaire (Vc) et de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) est corrélée à une meilleure forme cardiorespiratoire au repos. De plus, les participants entraînés à l'endurance ont un DLCO accru à l'exercice en même temps qu'un Vc au repos plus élevé par rapport aux participants non entraînés, et pendant l'exercice, cette différence semble être due à une capacité de diffusion membranaire (Dm) plus élevée, indépendamment de Vc ou VA (volume alvéolaire). Les preuves qui mettent en évidence les participants entraînés en endurance ayant des pressions artérielles pulmonaires réduites au repos et pendant l'exercice sont également importantes. La pression artérielle pulmonaire réduite chez les participants entraînés à l'endurance alors que les participants entraînés à l'endurance affichent constamment une capacité de diffusion/perfusion pulmonaire accrue au repos et pendant l'exercice suggère une pression seuil inférieure pour le recrutement capillaire pulmonaire. Ensemble, ces preuves transversales suggèrent des améliorations de la circulation pulmonaire dues à l'entraînement physique afin de faciliter les échanges gazeux. Il faut déterminer expérimentalement si cette amélioration apparente de la circulation pulmonaire est due à une fonction vasculaire pulmonaire améliorée via une vasodilatation médiée par le NO. Si l'administration de sildénafil améliore la DLCO, Vc et Dm, cela fournirait la preuve que la voie vasodilatatrice médiée par le NO joue un rôle dans la régulation du tonus vasculaire, de la fonction et de la perfusion à travers le système vasculaire pulmonaire. Si une réponse plus importante au sildénafil était observée chez des personnes non formées, cela suggérerait une meilleure fonction vasculaire de base chez les participants formés par rapport aux non formés. Cela fournirait des preuves solides que l'entraînement aérobie améliore la fonction vasculaire pulmonaire, ce qui est contraire à la compréhension conventionnelle de l'entraînement aérobie sur le système cardiopulmonaire.

Certaines investigations sur le système vasculaire pulmonaire ont été réalisées avec le vasodilatateur pulmonaire connu, le sildénafil. Il a été démontré que l'administration de sildénafil réduit la pression artérielle pulmonaire et améliore la tolérance à l'exercice dans des conditions hypoxiques normobares chez les jeunes individus en bonne santé. En outre, l'une de ces enquêtes a déterminé que le sildénafil ne modifiait pas la consommation maximale d'oxygène (V̇O2peak) en normoxie chez les participants modérément en forme ; cependant, cette étude manquait probablement de puissance pour détecter une réponse. Bien que certains travaux d'intervention sur le sildénafil aient été menés, aucune étude à ce jour n'a déterminé l'effet du sildénafil sur DLCO, Vc et Dm pendant l'exercice chez des participants non formés par rapport à des participants formés. Si l'administration de sildénafil améliore la DLCO, Vc et Dm, cela fournirait la preuve que la voie vasodilatatrice médiée par le NO joue un rôle dans la régulation du tonus vasculaire, de la fonction et de la perfusion à travers le système vasculaire pulmonaire. Si une réponse plus importante au sildénafil était observée chez des personnes non formées, cela suggérerait une meilleure fonction vasculaire de base chez les participants formés par rapport aux non formés. Cela fournirait des preuves solides que l'entraînement aérobie améliore la fonction vasculaire pulmonaire, ce qui est contraire à la compréhension conventionnelle de l'entraînement aérobie sur le système cardiopulmonaire.

But

Examiner les effets du vasodilatateur pulmonaire sildénafil sur DLCO, Vc et Dm chez des participants entraînés et non entraînés au repos et pendant l'exercice.

Hypothèse

Si l'administration de sildénafil améliore la DLCO, Vc et Dm, cela fournirait la preuve que la voie vasodilatatrice médiée par le NO joue un rôle dans la régulation du tonus vasculaire, de la fonction et de la perfusion à travers le système vasculaire pulmonaire. Si une réponse plus importante au sildénafil était observée chez des personnes non formées, cela suggérerait une meilleure fonction vasculaire de base chez les participants formés par rapport aux non formés. Cela fournirait des preuves solides que l'entraînement aérobie améliore la fonction vasculaire pulmonaire, ce qui est contraire à la compréhension conventionnelle de l'entraînement aérobie sur le système cardiopulmonaire.

Conception de la recherche

Conception croisée randomisée, à double insu et contrôlée par placebo.

Traitement d'essai

Traitement : Sildénafil (oral), 50 mg Placebo : Pilule placebo de qualité médicale

Durée

Cette étude transversale randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, comprendra 6 sessions et sera une conception croisée avec des participants agissant comme leurs propres témoins. Tous les protocoles d'exercices seront effectués sur un vélo ergomètre à freinage électronique et commenceront par un échauffement standardisé et se termineront par un retour au calme standardisé.

Session 1) Au cours de la session 1, les participants fourniront un consentement éclairé et un dépistage médical (PAR-Q +), se familiariseront avec les protocoles de mesure de laboratoire et expérimentaux, effectueront un test de la fonction pulmonaire et effectueront un test d'effort maximal incrémentiel pour déterminer V̇O2peak sur le cycle ergomètre. Un petit échantillon de sang sera prélevé par piqûre au doigt pour mesurer l'hémoglobine (pour corriger la DLCO). Les charges de travail relatives spécifiques seront calculées sur les données cardiorespiratoires et de puissance obtenues à partir du protocole V̇O2peak réalisé au cours de la session 1.

Session 2 et 3) Au cours des sessions 2 et 3, les participants ingéreront soit un placebo, soit 50 mg de sildénafil, puis se reposeront au moins 30 minutes. Les tests commenceront par la mesure de la capacité de diffusion au repos, du volume sanguin capillaire pulmonaire (Vc) et de la capacité de diffusion membranaire (Dm) à l'aide de la technique de l'oxygène inspiré fractionné multiple (FIO2)-DLCO, avec l'ordre d'administration de FIO2 randomisé et le participant en décubitus dorsal position. Les mesures du DLCO en décubitus dorsal visent à déterminer le DLCO maximal au repos et à quantifier l'impact du changement de posture sur le DLCO des participants. Ensuite, les participants effectueront des mesures DLCO de base au repos assis sur le vélo ergomètre, suivies d'un protocole de charge de travail absolu avec l'intensité de l'exercice fixée à 60 watts pendant une durée de dix minutes. Un petit échantillon de sang sera prélevé par piqûre au doigt pour mesurer l'hémoglobine (pour corriger la DLCO). Pendant le protocole de charge de travail absolue, les mesures auront lieu après la 4e minute d'exercice, afin de permettre la vérification du fonctionnement de l'équipement de mesure pendant l'exercice et de donner au participant suffisamment de temps pour s'échauffer et atteindre l'état d'équilibre. L'état d'équilibre sera défini comme un changement minute par minute de la fréquence cardiaque ≤ 5 bpm. Un minimum de 9 et pas plus de 12 apnées seront effectuées au cours de cette séance. L'ordre des sessions 2 et 3 sera randomisé et le participant et les techniciens de laboratoire seront aveuglés à l'administration de l'intervention pharmacologique.

Session 4 et 5) Au cours des sessions 4 et 5, les participants ingéreront un placebo ou 50 mg de sildénafil, se reposeront au moins 30 minutes, puis effectueront des séances d'exercice DLCO. Les séances d'exercice DLCO comprendront des intensités d'exercice fixées à 30 %, 60 % et 90 % du pic de V̇O2 individuel avec l'ordre d'administration de FIO2 et la charge de travail randomisée. Un minimum de 9 et pas plus de 12 apnées seront effectuées au cours de cette séance. Les mesures DLCO seront prises après que les participants auront atteint un état stable à chaque charge de travail. Un petit échantillon de sang sera prélevé par piqûre au doigt pour mesurer l'hémoglobine (pour corriger la DLCO). Les participants effectueront une récupération active (<100W) entre les charges de travail afin de minimiser la fatigue et l'accumulation de métabolites similaires aux travaux précédents. L'ordre des sessions 4 et 5 sera randomisé et le participant et les techniciens de laboratoire seront aveuglés à l'administration de l'intervention pharmacologique.

Session 6) Au cours de la session 6, les participants subiront des mesures d'échocardiographie au repos et pendant l'exercice après avoir pris un placebo et du sildénafil. L'ordre d'administration des médicaments au cours de cette session ne sera pas randomisé. L'échocardiographie au repos sera effectuée pendant le repos assis calme et l'exercice sera effectué à 60 watts, tous deux sur le même vélo ergomètre.

La session 1 devrait durer environ 2 heures. Les sessions 2 et 3 devraient durer environ 1,5 heure. Les sessions 4 et 5 devraient durer 2 heures. La session 6 devrait durer 2 heures. La durée totale prévue de l'étude est d'environ 11 heures. Toutes les sessions seront planifiées dans un délai de 6 semaines.

Méthodes statistiques

Les données seront analysées à l'aide d'un logiciel disponible dans le commerce. A priori α = 0,05. La réponse de la capacité de diffusion sera analysée par une analyse moyenne de groupe avec une ANOVA à mesures répétées bidirectionnelles avec les groupements comme HI-FIT et LO-FIT (variables clés DLCO, Dm, Vc) pour toutes les intensités d'exercice, conformément aux travaux antérieurs avec des méthodes similaires et les principaux résultats. Les tests post-hoc seront effectués via la méthode Holm-Sidak. La même approche sera utilisée pour déterminer les différences dans les variables clés de l'échocardiographie (par ex. PASP).