O Impacto do Sildenafil na Circulação Pulmonar em Humanos Saudáveis ​​Treinados e Não Treinados

Fundo

Há evidências emergentes sugerindo que a vasculatura pulmonar e o coração direito podem desempenhar um papel na limitação da capacidade de exercício em indivíduos saudáveis. Está bem estabelecido que o treinamento aeróbico melhora a função cardiovascular. Embora o sistema pulmonar seja parte integrante da função do sistema cardiopulmonar, tem sido tradicionalmente aceito que a função pulmonar não responde ao treinamento físico. No entanto, pesquisas recentes sugerem que as adaptações da função vascular pulmonar podem ocorrer com o treinamento aeróbico e isso pode contribuir para aumentar a tolerância ao exercício.

Pesquisas destacam que o aumento do volume sanguíneo capilar (Vc) e da capacidade de difusão do monóxido de carbono (DLCO) estão correlacionados com maior aptidão cardiorrespiratória em repouso. Além disso, participantes treinados em endurance têm maior DLCO de exercício concomitante a maior Vc em repouso quando comparados a participantes não treinados, e durante o exercício essa diferença parece ser impulsionada por maior capacidade de difusão da membrana (Dm), independente de Vc ou VA (volume alveolar). De importância também é a evidência que destaca participantes treinados em resistência com pressão arterial pulmonar reduzida em repouso e durante o exercício. A pressão arterial pulmonar reduzida em participantes treinados em resistência, apesar de os participantes treinados em resistência exibirem consistentemente capacidade de difusão/perfusão pulmonar aumentada em repouso e durante o exercício, sugere um limiar de pressão mais baixo para o recrutamento capilar pulmonar. Juntas, essas evidências transversais sugerem melhorias na circulação pulmonar devido ao treinamento físico para facilitar as trocas gasosas. Se esta aparente melhora na circulação pulmonar é devida ao aumento da função vascular pulmonar via vasodilatação mediada por NO, deve ser determinado experimentalmente. Se a administração de sildenafila melhorar DLCO, Vc e Dm, isso forneceria evidências de que a via vasodilatadora mediada por NO desempenha um papel na regulação do tônus ​​vascular, função e perfusão na vasculatura pulmonar. Se uma resposta maior ao sildenafil for observada em pessoas não treinadas, isso sugeriria uma melhor função vascular basal em participantes treinados em comparação com os não treinados. Isso forneceria fortes evidências de que o treinamento aeróbico melhora a função da vasculatura pulmonar, o que é contrário ao entendimento convencional do treinamento aeróbico no sistema cardiopulmonar.

Algumas investigações sobre a vasculatura pulmonar foram concluídas com o conhecido vasodilatador pulmonar sildenafil. A administração de sildenafil demonstrou reduzir a pressão da artéria pulmonar e melhorar a tolerância ao exercício em condições hipóxicas normobáricas em indivíduos jovens saudáveis. Além disso, uma dessas investigações determinou que o sildenafil não alterou o consumo máximo de oxigênio (V̇O2pico) na normóxia em participantes moderadamente aptos; no entanto, este estudo provavelmente não tinha poder suficiente para detectar uma resposta. Embora algum trabalho de intervenção com sildenafil tenha sido realizado, nenhum estudo até o momento determinou o efeito do sildenafil em DLCO, Vc e Dm durante o exercício em participantes não treinados versus participantes treinados. Se a administração de sildenafila melhorar DLCO, Vc e Dm, isso forneceria evidências de que a via vasodilatadora mediada por NO desempenha um papel na regulação do tônus ​​vascular, função e perfusão na vasculatura pulmonar. Se uma resposta maior ao sildenafil for observada em pessoas não treinadas, isso sugeriria uma melhor função vascular basal em participantes treinados em comparação com os não treinados. Isso forneceria fortes evidências de que o treinamento aeróbico melhora a função da vasculatura pulmonar, o que é contrário ao entendimento convencional do treinamento aeróbico no sistema cardiopulmonar.

Propósito

Examinar os efeitos do vasodilatador pulmonar sildenafil na DLCO, Vc e Dm em participantes treinados e não treinados em repouso e durante o exercício.

Hipótese

Se a administração de sildenafila melhorar DLCO, Vc e Dm, isso forneceria evidências de que a via vasodilatadora mediada por NO desempenha um papel na regulação do tônus ​​vascular, função e perfusão na vasculatura pulmonar. Se uma resposta maior ao sildenafil for observada em pessoas não treinadas, isso sugeriria uma melhor função vascular basal em participantes treinados em comparação com os não treinados. Isso forneceria fortes evidências de que o treinamento aeróbico melhora a função da vasculatura pulmonar, o que é contrário ao entendimento convencional do treinamento aeróbico no sistema cardiopulmonar.

Projeto de pesquisa

Projeto cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

Tratamento Experimental

Tratamento: Sildenafil (oral), 50 mg Placebo: pílula de placebo de grau médico

Duração

Este estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, cruzado e transversal incluirá 6 sessões e será um projeto cruzado com os participantes atuando como seus próprios controles. Todos os protocolos de exercício serão conduzidos em um cicloergômetro freado eletronicamente e começarão com um aquecimento padronizado e terminarão com um resfriamento padronizado.

Sessão 1) Durante a sessão 1, os participantes fornecerão consentimento informado e triagem de saúde (PAR-Q+), familiarizar-se com os protocolos de medição laboratoriais e experimentais, realizar um teste de função pulmonar e realizar um teste de exercício máximo incremental para determinar o V̇O2pico no ciclo ergômetro. Uma pequena amostra de sangue será coletada por picada no dedo para medir a hemoglobina (para corrigir a DLCO). Cargas de trabalho relativas específicas serão calculadas com dados cardiorrespiratórios e de potência obtidos do protocolo de V̇O2pico realizado durante a sessão 1.

Sessões 2 e 3) Durante as sessões 2 e 3, os participantes irão ingerir um placebo ou 50 mg de sildenafil e depois descansar por no mínimo 30 minutos. O teste começará com a medição da capacidade de difusão em repouso, volume de sangue capilar pulmonar (Vc) e capacidade de difusão da membrana (Dm) usando a técnica de oxigênio inspirado fracionado múltiplo (FIO2)-DLCO, com a ordem de administração de FIO2 randomizada e o participante em decúbito dorsal posição. As medições da DLCO supina são para determinar a DLCO máxima em repouso e para quantificar o impacto da mudança postural na DLCO do participante. Em seguida, os participantes completarão as medições de DLCO basal em repouso sentados no cicloergômetro, seguido por um protocolo de carga de trabalho absoluta com a intensidade do exercício definida em 60 Watts por dez minutos. Uma pequena amostra de sangue será coletada por picada no dedo para medir a hemoglobina (para corrigir a DLCO). Durante o protocolo de carga absoluta, as medições ocorrerão após o 4º minuto de exercício, a fim de permitir a verificação do funcionamento do equipamento de medição durante o exercício e dar ao participante tempo suficiente para aquecer e atingir o estado estável. O estado estacionário será definido como uma alteração minuto a minuto na frequência cardíaca ≤ 5 bpm. Um mínimo de 9 e não mais de 12 apneias serão realizadas durante esta sessão. A ordem das sessões 2 e 3 será randomizada e o participante e os técnicos de laboratório serão cegados para a administração da intervenção farmacológica.

Sessões 4 e 5) Durante as sessões 4 e 5, os participantes irão ingerir um placebo ou 50 mg de sildenafil, descansar por um mínimo de 30 minutos e então completar as sessões de exercício DLCO. As sessões de exercício DLCO incluirão intensidades de exercício definidas em 30%, 60% e 90% do V̇O2pico individual com ordem de administração de FIO2 e carga de trabalho randomizada. Um mínimo de 9 e não mais de 12 apneias serão realizadas durante esta sessão. As medições de DLCO serão realizadas após os participantes atingirem o estado estacionário em cada carga de trabalho. Uma pequena amostra de sangue será coletada por picada no dedo para medir a hemoglobina (para corrigir a DLCO). Os participantes completarão a recuperação ativa (<100W) entre as cargas de trabalho para minimizar a fadiga e o acúmulo de metabólitos semelhante ao trabalho anterior. A ordem das sessões 4 e 5 será randomizada e o participante e os técnicos de laboratório serão cegados quanto à administração da intervenção farmacológica.

Sessão 6) Durante a sessão 6, os participantes serão submetidos a medições ecocardiográficas em repouso e durante o exercício após tomar placebo e sildenafil. A ordem de administração do medicamento durante esta sessão não será aleatória. A ecocardiografia de repouso será realizada durante o repouso sentado tranquilo e o exercício será realizado exercitando-se a 60 Watts, ambos no mesmo cicloergômetro.

Prevê-se que a sessão 1 leve aproximadamente 2 horas. Prevê-se que as sessões 2 e 3 levem cerca de 1,5 horas. Prevê-se que as sessões 4 e 5 levem 2 horas. A Sessão 6 está prevista para durar 2 horas. A duração total prevista do estudo é de aproximadamente 11 horas. Todas as sessões serão planejadas dentro de um prazo de 6 semanas.

Métodos estatísticos

Os dados serão analisados ​​usando software disponível comercialmente. A priori α = 0,05. A resposta da capacidade de difusão será analisada por análise de média de grupo com ANOVA de medidas repetidas bidirecionais com os agrupamentos como HI-FIT e LO-FIT (variáveis-chave DLCO, Dm, Vc) em todas as intensidades de exercício, consistente com trabalhos anteriores com métodos semelhantes e resultados primários. O teste post-hoc será conduzido pelo método Holm-Sidak. A mesma abordagem será usada para determinar as diferenças nas principais variáveis ​​da ecocardiografia (por exemplo, PSAP).