Wpływ syldenafilu na krążenie płucne u zdrowych, wytrenowanych i nieprzeszkolonych ludzi

Tło

Pojawiają się dowody sugerujące, że układ naczyniowy płuc i prawe serce mogą odgrywać rolę w ograniczaniu wydolności wysiłkowej u osób zdrowych. Powszechnie wiadomo, że trening aerobowy poprawia czynność układu krążenia. Chociaż układ oddechowy jest integralną częścią funkcji układu krążeniowo-oddechowego, tradycyjnie przyjmuje się, że czynność płuc nie reaguje na trening fizyczny. Jednak ostatnie badania sugerują, że podczas treningu aerobowego mogą wystąpić adaptacje funkcji naczyń płucnych, co może przyczynić się do zwiększenia tolerancji wysiłku.

Badania wykazały, że zwiększona objętość krwi włośniczkowej (Vc) i zdolność dyfuzji tlenku węgla (DLCO) są skorelowane z wyższą wydolnością krążeniowo-oddechową w spoczynku. Dodatkowo, uczestnicy trenowani wytrzymałościowo mieli zwiększone DLCO podczas ćwiczeń, co towarzyszyło wyższemu Vc spoczynkowemu w porównaniu z uczestnikami nietrenującymi, a podczas ćwiczeń ta różnica wydaje się wynikać z większej pojemności dyfuzyjnej błony (Dm), niezależnej od Vc lub VA (objętość pęcherzyków płucnych). Istotne są również dowody wskazujące na to, że u uczestników wytrenowanych wytrzymałościowo stwierdzono obniżone ciśnienie w tętnicach płucnych w spoczynku i podczas ćwiczeń. Obniżone ciśnienie tętnicze płuc u uczestników treningu wytrzymałościowego, mimo że uczestnicy treningu wytrzymałościowego konsekwentnie wykazywali zwiększoną pojemność dyfuzyjną / perfuzję płucną w spoczynku i podczas ćwiczeń, co sugeruje niższe ciśnienie progowe rekrutacji naczyń włosowatych płuc. Łącznie te przekrojowe dowody sugerują poprawę krążenia płucnego dzięki treningowi fizycznemu w celu ułatwienia wymiany gazowej. To, czy ta widoczna poprawa krążenia płucnego jest spowodowana zwiększoną czynnością naczyń płucnych poprzez rozszerzenie naczyń za pośrednictwem NO, należy ustalić eksperymentalnie. Jeśli podawanie syldenafilu poprawia DLCO, Vc i Dm, dostarczyłoby to dowodów na to, że szlak rozszerzania naczyń, w którym pośredniczy NO, odgrywa rolę w regulacji napięcia, funkcji i perfuzji naczyń płucnych. Gdyby zaobserwowano większą odpowiedź na syldenafil u osób nieprzeszkolonych, sugerowałoby to lepszą wyjściową czynność naczyń u przeszkolonych uczestników w porównaniu z osobami nieprzeszkolonymi. Dostarczyłoby to mocnych dowodów na to, że trening aerobowy poprawia czynność układu naczyniowego płuc, co jest sprzeczne z konwencjonalnym rozumieniem treningu aerobowego na układ krążeniowo-oddechowy.

Niektóre badania układu naczyniowego płuc zakończono za pomocą znanego środka rozszerzającego naczynia płucne, syldenafilu. Wykazano, że podawanie syldenafilu zmniejsza ciśnienie w tętnicy płucnej i poprawia tolerancję wysiłku w normobarycznych warunkach niedotlenienia u młodych zdrowych osób. Co więcej, jedno z tych badań wykazało, że sildenafil nie zmienia maksymalnego zużycia tlenu (V̇O2peak) w normoksji u średnio sprawnych uczestników; jednak badanie to miało prawdopodobnie zbyt małą moc, aby wykryć odpowiedź. Chociaż przeprowadzono pewne prace interwencyjne z syldenafilem, żadne dotychczasowe badanie nie określiło wpływu syldenafilu na DLCO, Vc i Dm podczas ćwiczeń u uczestników nieprzeszkolonych i przeszkolonych. Jeśli podawanie syldenafilu poprawia DLCO, Vc i Dm, dostarczyłoby to dowodów na to, że szlak rozszerzania naczyń, w którym pośredniczy NO, odgrywa rolę w regulacji napięcia, funkcji i perfuzji naczyń płucnych. Gdyby zaobserwowano większą odpowiedź na syldenafil u osób nieprzeszkolonych, sugerowałoby to lepszą wyjściową czynność naczyń u przeszkolonych uczestników w porównaniu z osobami nieprzeszkolonymi. Dostarczyłoby to mocnych dowodów na to, że trening aerobowy poprawia czynność układu naczyniowego płuc, co jest sprzeczne z konwencjonalnym rozumieniem treningu aerobowego na układ krążeniowo-oddechowy.

Zamiar

Zbadanie wpływu syldenafilu rozszerzającego naczynia płucne na DLCO, Vc i Dm u wyszkolonych i nietrenujących uczestników w spoczynku i podczas ćwiczeń.

Hipoteza

Jeśli podawanie syldenafilu poprawia DLCO, Vc i Dm, dostarczyłoby to dowodów na to, że szlak rozszerzania naczyń, w którym pośredniczy NO, odgrywa rolę w regulacji napięcia, funkcji i perfuzji naczyń płucnych. Gdyby zaobserwowano większą odpowiedź na syldenafil u osób nieprzeszkolonych, sugerowałoby to lepszą wyjściową czynność naczyń u przeszkolonych uczestników w porównaniu z osobami nieprzeszkolonymi. Dostarczyłoby to mocnych dowodów na to, że trening aerobowy poprawia czynność układu naczyniowego płuc, co jest sprzeczne z konwencjonalnym rozumieniem treningu aerobowego na układ krążeniowo-oddechowy.

Projekt badawczy

Randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo projekt krzyżowy.

Leczenie próbne

Leczenie: Sildenafil (doustnie), 50 mg Placebo: pigułka placebo klasy medycznej

Czas trwania

To randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, krzyżowe, przekrojowe badanie obejmie 6 sesji i będzie to projekt krzyżowy, w którym uczestnicy będą działać jako ich własna grupa kontrolna. Wszystkie protokoły ćwiczeń zostaną przeprowadzone na ergometrze rowerowym z elektronicznym hamulcem i rozpoczną się standardową rozgrzewką, a zakończą standardowym schładzaniem.

Sesja 1) Podczas sesji 1 uczestnicy wyrażą świadomą zgodę i przeprowadzą badanie przesiewowe (PAR-Q+), zostaną zapoznani z protokołami pomiarów laboratoryjnych i eksperymentalnych, przeprowadzą test czynnościowy płuc i przeprowadzą przyrostowy maksymalny test wysiłkowy w celu określenia V̇O2peak w cyklu ergometr. Mała próbka krwi zostanie pobrana przez nakłucie palca w celu zmierzenia hemoglobiny (w celu skorygowania DLCO). Określone względne obciążenia zostaną obliczone na podstawie danych krążeniowo-oddechowych i mocy wyjściowej uzyskanych z protokołu V̇O2peak przeprowadzonego podczas sesji 1.

Sesja 2 i 3) Podczas sesji 2 i 3 uczestnicy przyjmą placebo lub 50 mg sildenafilu, a następnie odpoczną przez co najmniej 30 minut. Badanie rozpocznie się od pomiaru spoczynkowej pojemności dyfuzyjnej, objętości krwi w naczyniach włosowatych płuc (Vc) i pojemności dyfuzyjnej błony (Dm) przy użyciu techniki wielokrotnego ułamkowego wdychania tlenu (FIO2)-DLCO, z losową kolejnością podawania FIO2 i ułożeniem pacjenta na wznak pozycja. Pomiary DLCO w pozycji leżącej mają na celu określenie maksymalnego spoczynkowego DLCO i ilościowe określenie wpływu zmiany postawy na DLCO uczestnika. Następnie uczestnicy wykonają spoczynkowe podstawowe pomiary DLCO siedząc na ergometrze rowerowym, a następnie wykonają protokół bezwzględnego obciążenia z intensywnością ćwiczeń ustawioną na 60 watów przez dziesięć minut. Mała próbka krwi zostanie pobrana przez nakłucie palca w celu zmierzenia hemoglobiny (w celu skorygowania DLCO). W protokole bezwzględnego obciążenia pomiary będą następować po 4. minucie ćwiczeń, aby umożliwić weryfikację pracy urządzeń pomiarowych podczas ćwiczeń i dać uczestnikowi wystarczająco dużo czasu na rozgrzewkę i osiągnięcie stanu ustalonego. Stan stacjonarny zostanie zdefiniowany jako zmiana tętna z minuty na minutę ≤ 5 uderzeń na minutę. Podczas tej sesji zostanie wykonanych co najmniej 9 i nie więcej niż 12 wstrzymań oddechu. Kolejność sesji 2 i 3 zostanie wybrana losowo, a uczestnik i technicy laboratoryjni zostaną zaślepieni co do podawania interwencji farmakologicznej.

Sesja 4 i 5) Podczas sesji 4 i 5 uczestnicy przyjmą placebo lub 50 mg syldenafilu, odpoczną przez co najmniej 30 minut, a następnie wykonają sesje ćwiczeń DLCO. Sesje ćwiczeń DLCO będą obejmować intensywność ćwiczeń ustawioną na 30%, 60% i 90% indywidualnego V̇O2peak z losową kolejnością podawania FIO2 i obciążeniem. Podczas tej sesji zostanie wykonanych co najmniej 9 i nie więcej niż 12 wstrzymań oddechu. Pomiary DLCO zostaną wykonane po osiągnięciu przez uczestników stanu ustalonego przy każdym obciążeniu pracą. Mała próbka krwi zostanie pobrana przez nakłucie palca w celu zmierzenia hemoglobiny (w celu skorygowania DLCO). Uczestnicy dokonują aktywnej regeneracji (<100 W) między obciążeniami, aby zminimalizować zmęczenie i akumulację metabolitów, podobnie jak w przypadku poprzedniej pracy. Kolejność sesji 4 i 5 zostanie wybrana losowo, a uczestnik i technicy laboratoryjni zostaną zaślepieni co do podawania interwencji farmakologicznej.

Sesja 6) Podczas sesji 6 uczestnicy zostaną poddani pomiarom echokardiograficznym w spoczynku i podczas ćwiczeń po przyjęciu placebo i syldenafilu. Kolejność podawania leku podczas tej sesji nie będzie losowa. Echokardiografia spoczynkowa zostanie przeprowadzona podczas spokojnego odpoczynku w pozycji siedzącej, a ćwiczenia zostaną przeprowadzone przy 60 watach, oba na tym samym ergometrze rowerowym.

Przewiduje się, że sesja 1 potrwa około 2 godzin. Przewiduje się, że sesje 2 i 3 potrwają około 1,5 godziny. Przewiduje się, że sesje 4 i 5 potrwają 2 godziny. Przewiduje się, że sesja 6 potrwa 2 godziny. Przewidywany całkowity czas trwania nauki to ~11 godzin. Wszystkie sesje będą zaplanowane w ciągu 6 tygodni.

Metody statystyczne

Dane będą analizowane przy użyciu dostępnego na rynku oprogramowania. A priori α = 0,05. Odpowiedź zdolności dyfuzyjnej zostanie przeanalizowana za pomocą analizy średniej grupowej z dwukierunkową ANOVA z powtarzanymi pomiarami z grupami jako HI-FIT i LO-FIT (kluczowe zmienne DLCO, Dm, Vc) dla wszystkich intensywności ćwiczeń, zgodnie z wcześniejszą pracą z podobnymi metodami i pierwszorzędne wyniki. Testy post-hoc zostaną przeprowadzone metodą Holma-Sidaka. To samo podejście zostanie zastosowane do określenia różnic kluczowych zmiennych z echokardiografii (np. PASP).