Влияние силденафила на легочное кровообращение у здоровых тренированных и нетренированных людей

Фон

Появляются данные, свидетельствующие о том, что легочные сосуды и правые отделы сердца могут играть роль в ограничении способности к физической нагрузке у здоровых людей. Хорошо известно, что аэробные тренировки улучшают работу сердечно-сосудистой системы. В то время как легочная система является неотъемлемой частью функции сердечно-легочной системы, традиционно считалось, что функция легких не реагирует на физические упражнения. Тем не менее, недавние исследования показывают, что при аэробных тренировках может происходить адаптация функции легочных сосудов, что может способствовать повышению толерантности к физической нагрузке.

Исследования показали, что увеличение объема капиллярной крови (Vc) и диффузионной способности монооксида углерода (DLCO) коррелирует с более высокой кардиореспираторной выносливостью в состоянии покоя. Кроме того, у участников, тренирующихся на выносливость, увеличивается DLCO при выполнении упражнений, сопровождающееся более высоким Vc в состоянии покоя по сравнению с нетренированными участниками, и во время упражнений эта разница, по-видимому, обусловлена ​​более высокой диффузионной способностью мембраны (Dm), независимой от Vc или VA (альвеолярного объема). Важны также данные, свидетельствующие о снижении давления в легочной артерии у участников, тренировавшихся на выносливость, в состоянии покоя и во время упражнений. Снижение легочного артериального давления у участников, тренирующихся на выносливость, несмотря на то, что участники, тренированные на выносливость, постоянно демонстрируют повышенную диффузионную способность / легочную перфузию в покое и во время упражнений, предполагает более низкое пороговое давление для рекрутирования легочных капилляров. В совокупности эти перекрестные данные свидетельствуют об улучшении легочного кровообращения благодаря физическим упражнениям, направленным на облегчение газообмена. Является ли это очевидное улучшение легочной циркуляции следствием усиления функции легочных сосудов за счет NO-опосредованной вазодилатации, должно быть определено экспериментально. Если введение силденафила улучшит DLCO, Vc и Dm, это будет доказательством того, что NO-опосредованный вазодилататорный путь играет роль в регуляции сосудистого тонуса, функции и перфузии легочных сосудов. Если у нетренированных людей будет наблюдаться более выраженный ответ на силденафил, это будет означать лучшую исходную сосудистую функцию у тренированных участников по сравнению с нетренированными. Это дало бы убедительные доказательства того, что аэробные тренировки улучшают функцию легочной сосудистой системы, что противоречит общепринятому пониманию аэробных тренировок сердечно-легочной системы.

Некоторые исследования легочной сосудистой сети были завершены с использованием известного легочного вазодилататора силденафила. Было показано, что применение силденафила снижает давление в легочной артерии и улучшает толерантность к физической нагрузке в условиях нормобарической гипоксии у молодых здоровых людей. Кроме того, одно из этих исследований показало, что силденафил не изменяет максимальное потребление кислорода (V̇O2peak) при нормоксии у участников с умеренной физической подготовкой; однако это исследование, вероятно, было недостаточным для обнаружения ответа. Несмотря на то, что проводилась некоторая интервенционная работа с силденафилом, на сегодняшний день ни одно исследование не определило влияние силденафила на DLCO, Vc и Dm во время упражнений у нетренированных и тренированных участников. Если введение силденафила улучшит DLCO, Vc и Dm, это будет доказательством того, что NO-опосредованный вазодилататорный путь играет роль в регуляции сосудистого тонуса, функции и перфузии легочных сосудов. Если у нетренированных людей будет наблюдаться более выраженный ответ на силденафил, это будет означать лучшую исходную сосудистую функцию у тренированных участников по сравнению с нетренированными. Это дало бы убедительные доказательства того, что аэробные тренировки улучшают функцию легочной сосудистой системы, что противоречит общепринятому пониманию аэробных тренировок сердечно-легочной системы.

Цель

Изучить влияние легочного вазодилататора силденафила на DLCO, Vc и Dm у тренированных и нетренированных участников в покое и во время физической нагрузки.

Гипотеза

Если введение силденафила улучшит DLCO, Vc и Dm, это будет доказательством того, что NO-опосредованный вазодилататорный путь играет роль в регуляции сосудистого тонуса, функции и перфузии легочных сосудов. Если у нетренированных людей будет наблюдаться более выраженный ответ на силденафил, это будет означать лучшую исходную сосудистую функцию у тренированных участников по сравнению с нетренированными. Это дало бы убедительные доказательства того, что аэробные тренировки улучшают функцию легочной сосудистой системы, что противоречит общепринятому пониманию аэробных тренировок сердечно-легочной системы.

Дизайн исследования

Рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый перекрестный дизайн.

Пробное лечение

Лечение: силденафил (перорально), 50 мг. Плацебо: таблетка плацебо медицинского класса.

Продолжительность

Это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное перекрестное исследование будет включать 6 сеансов и будет представлять собой перекрестный дизайн, в котором участники будут выступать в качестве своих собственных контролей. Все протоколы упражнений будут проводиться на велоэргометре с электронным тормозом и будут начинаться со стандартной разминки и заканчиваться стандартной заминкой.

Занятие 1) Во время занятия 1 участники предоставят информированное согласие и проведут скрининг состояния здоровья (PAR-Q+), ознакомятся с протоколами лабораторных и экспериментальных измерений, проведут тест функции легких и проведут постепенный тест на максимальную нагрузку для определения V̇O2peak в цикле. эргометр. Небольшой образец крови будет взят из пальца для измерения гемоглобина (для коррекции DLCO). Конкретные относительные рабочие нагрузки будут рассчитаны по кардиореспираторным данным и выходной мощности, полученным из протокола V̇O2peak, проведенного во время сеанса 1.

Сессия 2 и 3) Во время сессий 2 и 3 участники принимают либо плацебо, либо 50 мг силденафила, а затем отдыхают не менее 30 минут. Тестирование начнется с измерения диффузионной способности в покое, объема легочной капиллярной крови (Vc) и мембранной диффузионной способности (Dm) с использованием метода многократного фракционного вдыхания кислорода (FIO2)-DLCO, с рандомизированным порядком введения FIO2 и участником в положении лежа на спине. позиция. Измерения DLCO в положении лежа предназначены для определения максимального DLCO в состоянии покоя и для количественной оценки влияния постуральных изменений на DLCO участника. Затем участники выполнят базовые измерения DLCO в состоянии покоя, сидя на велоэргометре, после чего следует протокол абсолютной рабочей нагрузки с интенсивностью упражнений, установленной на уровне 60 Вт, в течение десяти минут. Небольшой образец крови будет взят из пальца для измерения гемоглобина (для коррекции DLCO). Во время протокола абсолютной рабочей нагрузки измерения будут происходить после 4-й минуты упражнения, чтобы можно было проверить работу измерительного оборудования во время упражнения и дать участнику достаточно времени для разогрева и перехода в устойчивое состояние. Стабильное состояние будет определяться как ежеминутное изменение частоты сердечных сокращений ≤ 5 ударов в минуту. Во время этого сеанса выполняется минимум 9 и не более 12 задержек дыхания. Порядок сеансов 2 и 3 будет рандомизированным, и участники и лаборанты не будут осведомлены об управлении фармакологическим вмешательством.

Сессия 4 и 5) Во время сессий 4 и 5 участники будут принимать либо плацебо, либо 50 мг силденафила, отдыхать не менее 30 минут, а затем выполнять упражнения DLCO. Сеансы упражнений DLCO будут включать в себя интенсивность упражнений, установленную на уровне 30%, 60% и 90% от индивидуального пика V̇O2, с рандомизированным порядком введения FIO2 и рабочей нагрузкой. Во время этого сеанса выполняется минимум 9 и не более 12 задержек дыхания. Измерения DLCO будут проводиться после того, как участники достигнут устойчивого состояния при каждой рабочей нагрузке. Небольшой образец крови будет взят из пальца для измерения гемоглобина (для коррекции DLCO). Участники завершат активное восстановление (<100 Вт) между рабочими нагрузками, чтобы свести к минимуму усталость и накопление метаболитов, аналогично предыдущей работе. Порядок сеансов 4 и 5 будет случайным, и участники и лаборанты не будут осведомлены о проведении фармакологического вмешательства.

Сессия 6) Во время сессии 6 участники пройдут эхокардиографию в покое и во время тренировки после приема плацебо и силденафила. Порядок введения препарата во время этого сеанса не будет произвольным. Эхокардиография в покое будет проводиться во время спокойного отдыха в положении сидя, а упражнения будут выполняться при мощности 60 Вт на одном и том же велоэргометре.

Ожидается, что сессия 1 займет около 2 часов. Ожидается, что сеансы 2 и 3 займут около 1,5 часов. Ожидается, что занятия 4 и 5 продлятся 2 часа. Ожидается, что шестая сессия продлится 2 часа. Предполагаемая общая продолжительность исследования составляет ~ 11 часов. Все сессии будут запланированы в течение 6 недель.

Статистические методы

Данные будут анализироваться с использованием коммерчески доступного программного обеспечения. Априори α = 0,05. Реакция диффузионной емкости будет проанализирована с помощью группового среднего анализа с двусторонним повторным анализом ANOVA с группировками как HI-FIT и LO-FIT (ключевые переменные DLCO, Dm, Vc) для всех интенсивностей упражнений, что согласуется с предыдущей работой с аналогичными методами. и первичные результаты. Апостериорное тестирование будет проводиться методом Холма-Сидака. Тот же подход будет использоваться для определения различий в ключевых переменных по данным эхокардиографии (например, ПАСП).