Der Einfluss von Sildenafil auf die Lungenzirkulation bei gesunden trainierten und untrainierten Menschen

Hintergrund

Es gibt Hinweise darauf, dass die Lungengefäße und das rechte Herz eine Rolle bei der Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gesunden Personen spielen können. Es ist allgemein bekannt, dass aerobes Training die Herz-Kreislauf-Funktion verbessert. Während das Lungensystem integraler Bestandteil der Funktion des kardiopulmonalen Systems ist, wurde traditionell akzeptiert, dass die Lungenfunktion nicht auf körperliches Training anspricht. Jüngste Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass bei aerobem Training Anpassungen der Lungengefäßfunktion auftreten können, und dies kann zu einer verbesserten Belastungstoleranz beitragen.

Die Forschung hat gezeigt, dass ein erhöhtes kapillares Blutvolumen (Vc) und eine Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (DLCO) mit einer höheren kardiorespiratorischen Fitness im Ruhezustand korrelieren. Darüber hinaus haben ausdauertrainierte Teilnehmer im Vergleich zu untrainierten Teilnehmern einen erhöhten Trainings-DLCO, der mit einem höheren Ruhe-Vc einhergeht, und während des Trainings scheint dieser Unterschied durch eine höhere Membrandiffusionskapazität (Dm) verursacht zu werden, unabhängig von Vc oder VA (Alveolarvolumen). Von Bedeutung ist auch der Nachweis, dass ausdauertrainierte Teilnehmer einen reduzierten pulmonalarteriellen Druck in Ruhe und während des Trainings aufweisen. Reduzierter pulmonalarterieller Druck bei ausdauertrainierten Teilnehmern, obwohl ausdauertrainierte Teilnehmer in Ruhe und unter Belastung durchweg eine erhöhte Diffusionskapazität/pulmonale Perfusion zeigten, deutet auf einen niedrigeren Schwellendruck für die pulmonale Kapillarrekrutierung hin. Zusammengenommen deuten diese Querschnittsbeweise auf Verbesserungen des Lungenkreislaufs aufgrund von Bewegungstraining hin, um den Gasaustausch zu erleichtern. Ob diese scheinbare Verbesserung der Lungenzirkulation auf eine verbesserte Lungengefäßfunktion durch NO-vermittelte Vasodilatation zurückzuführen ist, muss experimentell bestimmt werden. Wenn die Verabreichung von Sildenafil DLCO, Vc und Dm verbessert, würde dies einen Beweis dafür liefern, dass der NO-vermittelte vasodilatatorische Weg eine Rolle bei der Regulierung des Gefäßtonus, der Funktion und der Perfusion über das Lungengefäßsystem spielt. Sollte bei untrainierten Personen ein größeres Ansprechen auf Sildenafil beobachtet werden, würde dies auf eine bessere Grundlinie der Gefäßfunktion bei trainierten Teilnehmern im Vergleich zu untrainierten hindeuten. Dies würde einen starken Beweis dafür liefern, dass aerobes Training die Funktion der Lungengefäße verbessert, was dem herkömmlichen Verständnis von aerobem Training auf das kardiopulmonale System widerspricht.

Mit dem bekannten Lungengefäßerweiterer Sildenafil wurden einige Untersuchungen an Lungengefäßen durchgeführt. Es wurde gezeigt, dass die Verabreichung von Sildenafil den Lungenarteriendruck senkt und die Belastungstoleranz bei normobaren hypoxischen Bedingungen bei jungen gesunden Personen verbessert. Darüber hinaus stellte eine dieser Untersuchungen fest, dass Sildenafil den maximalen Sauerstoffverbrauch (V̇O2peak) bei Normoxie bei mäßig fitten Teilnehmern nicht veränderte; Diese Studie war jedoch wahrscheinlich zu schwach, um eine Reaktion nachzuweisen. Während einige Interventionsarbeiten zu Sildenafil durchgeführt wurden, hat bisher keine Studie die Wirkung von Sildenafil auf DLCO, Vc und Dm während des Trainings bei untrainierten vs. trainierten Teilnehmern bestimmt. Wenn die Verabreichung von Sildenafil DLCO, Vc und Dm verbessert, würde dies einen Beweis dafür liefern, dass der NO-vermittelte vasodilatatorische Weg eine Rolle bei der Regulierung des Gefäßtonus, der Funktion und der Perfusion über das Lungengefäßsystem spielt. Sollte bei untrainierten Personen ein größeres Ansprechen auf Sildenafil beobachtet werden, würde dies auf eine bessere Grundlinie der Gefäßfunktion bei trainierten Teilnehmern im Vergleich zu untrainierten hindeuten. Dies würde einen starken Beweis dafür liefern, dass aerobes Training die Funktion der Lungengefäße verbessert, was dem herkömmlichen Verständnis von aerobem Training auf das kardiopulmonale System widerspricht.

Zweck

Es sollten die Wirkungen des pulmonalen Vasodilatators Sildenafil auf DLCO, Vc und Dm bei trainierten und untrainierten Teilnehmern in Ruhe und unter Belastung untersucht werden.

Hypothese

Wenn die Verabreichung von Sildenafil DLCO, Vc und Dm verbessert, würde dies einen Beweis dafür liefern, dass der NO-vermittelte vasodilatatorische Weg eine Rolle bei der Regulierung des Gefäßtonus, der Funktion und der Perfusion über das Lungengefäßsystem spielt. Sollte bei untrainierten Personen ein größeres Ansprechen auf Sildenafil beobachtet werden, würde dies auf eine bessere Grundlinie der Gefäßfunktion bei trainierten Teilnehmern im Vergleich zu untrainierten hindeuten. Dies würde einen starken Beweis dafür liefern, dass aerobes Training die Funktion der Lungengefäße verbessert, was dem herkömmlichen Verständnis von aerobem Training auf das kardiopulmonale System widerspricht.

Forschungsdesign

Randomisiertes, doppelblindes, placebokontrolliertes Crossover-Design.

Probebehandlung

Behandlung: Sildenafil (oral), 50 mg Placebo: Medizinische Placebo-Pille

Dauer

Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Querschnittsstudie umfasst 6 Sitzungen und wird ein Crossover-Design mit Teilnehmern sein, die als ihre eigenen Kontrollen fungieren. Alle Übungsprotokolle werden auf einem elektronisch gebremsten Fahrradergometer durchgeführt und beginnen mit einem standardisierten Warm-up und enden mit einem standardisierten Cool-down.

Sitzung 1) Während der Sitzung 1 geben die Teilnehmer ihre Einverständniserklärung und Gesundheitsuntersuchung (PAR-Q+), werden mit den Labor- und experimentellen Messprotokollen vertraut gemacht, führen einen Lungenfunktionstest durch und führen einen inkrementellen maximalen Belastungstest durch, um V̇O2peak im Zyklus zu bestimmen Ergometer. Eine kleine Blutprobe wird per Fingerstich entnommen, um Hämoglobin zu messen (um DLCO zu korrigieren). Spezifische relative Arbeitsbelastungen werden aus kardiorespiratorischen und Leistungsabgabedaten berechnet, die aus dem V̇O2peak-Protokoll stammen, das während Sitzung 1 durchgeführt wurde.

Sitzung 2 und 3) Während der Sitzungen 2 und 3 nehmen die Teilnehmer entweder ein Placebo oder 50 mg Sildenafil ein und pausieren dann mindestens 30 Minuten. Die Tests beginnen mit der Messung der Ruhediffusionskapazität, des pulmonalen Kapillarblutvolumens (Vc) und der Membrandiffusionskapazität (Dm) unter Verwendung der multiplen fraktionierten Sauerstoff (FIO2)-DLCO-Technik, wobei die Reihenfolge der FIO2-Verabreichung randomisiert und der Teilnehmer in Rückenlage ist Position. DLCO-Messungen in Rückenlage sollen den maximalen Ruhe-DLCO bestimmen und die Auswirkung von Haltungsänderungen auf den DLCO der Teilnehmer quantifizieren. Als nächstes führen die Teilnehmer auf dem Fahrradergometer sitzende Basislinien-DLCO-Messungen im Ruhezustand durch, gefolgt von einem absoluten Arbeitsbelastungsprotokoll mit einer auf 60 Watt eingestellten Trainingsintensität für eine Dauer von zehn Minuten. Eine kleine Blutprobe wird per Fingerstich entnommen, um Hämoglobin zu messen (um DLCO zu korrigieren). Während des absoluten Arbeitsbelastungsprotokolls werden die Messungen nach der 4. Minute des Trainings durchgeführt, um die Überprüfung des Betriebs der Messgeräte während des Trainings zu ermöglichen und dem Teilnehmer ausreichend Zeit zum Aufwärmen und Erreichen des stabilen Zustands zu geben. Steady State wird als minütliche Änderung der Herzfrequenz ≤ 5 bpm definiert. Während dieser Sitzung werden mindestens 9 und nicht mehr als 12 Atemanhalte durchgeführt. Die Reihenfolge der Sitzungen 2 und 3 wird randomisiert, und der Teilnehmer und die Labortechniker werden für die Verabreichung der pharmakologischen Intervention blind sein.

Sitzung 4 und 5) Während der Sitzungen 4 und 5 nehmen die Teilnehmer entweder ein Placebo oder 50 mg Sildenafil ein, ruhen sich mindestens 30 Minuten aus und absolvieren dann DLCO-Übungssitzungen. Die Übungs-DLCO-Sitzungen umfassen Übungsintensitäten, die auf 30 %, 60 % und 90 % des individuellen V̇O2peak festgelegt sind, wobei die Reihenfolge der FIO2-Verabreichung und der Arbeitsbelastung randomisiert ist. Während dieser Sitzung werden mindestens 9 und nicht mehr als 12 Atemanhalte durchgeführt. DLCO-Messungen werden durchgeführt, nachdem die Teilnehmer bei jeder Arbeitsbelastung einen stationären Zustand erreicht haben. Eine kleine Blutprobe wird per Fingerstich entnommen, um Hämoglobin zu messen (um DLCO zu korrigieren). Die Teilnehmer werden zwischen den Arbeitsbelastungen eine aktive Erholung (<100 W) durchführen, um die Ermüdung und die Ansammlung von Metaboliten ähnlich wie bei früheren Arbeiten zu minimieren. Die Reihenfolge der Sitzungen 4 und 5 wird randomisiert, und der Teilnehmer und die Labortechniker werden für die Verabreichung der pharmakologischen Intervention blind sein.

Sitzung 6) In Sitzung 6 werden die Teilnehmer nach der Einnahme von Placebo und Sildenafil in Ruhe und während des Trainings echokardiographisch gemessen. Die Reihenfolge der Arzneimittelverabreichung während dieser Sitzung wird nicht randomisiert. Die Ruheechokardiographie wird in ruhiger sitzender Ruhe durchgeführt und die Belastung wird mit 60 Watt durchgeführt, beides auf dem gleichen Fahrradergometer.

Sitzung 1 wird voraussichtlich ca. 2 Stunden dauern. Die Sitzungen 2 und 3 werden voraussichtlich ca. 1,5 Stunden dauern. Sitzungen 4 und 5 werden voraussichtlich 2 Stunden dauern. Sitzung 6 wird voraussichtlich 2 Stunden dauern. Die voraussichtliche Gesamtstudiendauer beträgt ca. 11 Stunden. Alle Sitzungen werden innerhalb eines 6-wöchigen Zeitrahmens geplant.

Statistische Methoden

Die Daten werden mit handelsüblicher Software analysiert. A priori α = 0,05. Die Diffusionskapazitätsreaktion wird durch Gruppenmittelwertanalyse mit einer Zweiweg-ANOVA mit wiederholten Messungen mit den Gruppierungen als HI-FIT und LO-FIT (Schlüsselvariablen DLCO, Dm, Vc) über alle Trainingsintensitäten hinweg analysiert, im Einklang mit früheren Arbeiten mit ähnlichen Methoden und primäre Ergebnisse. Post-hoc-Tests werden nach der Holm-Sidak-Methode durchgeführt. Derselbe Ansatz wird verwendet, um Unterschiede in Schlüsselvariablen aus der Echokardiographie (z. PASP).