Studie zkoumající návrat DSA u pacientů léčených imlifidázou před transplantací
Otevřená studie fáze II ke zkoumání návratu DSA u pacientů s pozitivním křížovým testem, který je možné transplantovat pomocí imlifidázy
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Imlifidáza je enzym degradující imunoglobulin G (IgG) Streptococcus pyogenes, který je vysoce specifický pro IgG. Štěpení IgG vytváří jeden F(ab')2- a jeden homodimerní Fc-fragment a účinně neutralizuje Fc-zprostředkované aktivity IgG. Klinické studie s imlifidázou prokázaly, že léčba umožňuje transplantaci u pacientů, u kterých je jinak vysoce nepravděpodobné, že by transplantaci podstoupili, přeměnou pozitivní křížové zkoušky na negativní.
Stejně jako u jiných desenzibilizačních metod má však DSA tendenci se znovu objevit během týdnů po léčbě a transplantaci, což může způsobit AMR a zvýšené riziko ztráty štěpu. V této studii je navržena léčba imlifidázou v kombinaci se schválenými léky, které zabraňují nebo potlačují rebound fenomén DSA cílením na plazmatické buňky produkující protilátky a jejich prekurzory B lymfocytů. Mezi tyto léky patří (i) bortezomib, inhibitor proteazomu, který působí proti zralým plazmatickým buňkám, zdroj DSA, (ii) belatacept, fúzní protein, který je zásadní pro blokování kostimulace T-buněk a který je účinný při snižování de novo generace DSA u lidí, (iii) rituximab, monoklonální protilátka proti CD20, která se zaměřuje na B-buňky a která je imunomodulačním činidlem, a (iv) intravenózní imunoglobulin (IVIg), který se běžně používá v desenzibilizačních režimech a pro léčbu AMR.
Poté, co byli informováni o studii a potenciálních rizicích, všichni pacienti, kteří dají písemný informovaný souhlas, podstoupí 2týdenní období screeningu, aby se určila způsobilost pro vstup do studie. Pacienti, kteří splňují požadavky na způsobilost, pak zahájí léčbu belataceptem a bortezomibem přibližně 3 týdny před infuzí imlifidázy a transplantací. Rituximab bude zahájen 8 dní po transplantaci a IVIg 10 dní po transplantaci. Bude také podávána indukce a udržovací imunosuprese. Pacienti budou hospitalizováni přibližně 2 týdny po transplantaci a poté proběhne 9 kontrolních návštěv na klinice do 6 měsíců po transplantaci.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10016
- NYU Langone Health Transplant Institute
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmikoli postupy souvisejícími se soudem
- Muž nebo žena ve věku 18 až 70 let v době screeningu
Vysoce senzibilizovaní pacienti registrovaní na čekací listině UNOS na transplantaci ledviny s některou z následujících možností:
- cPRA ≥ 99,9 %
- cPRA ≥ 98 % a byli v programu párového dárcovství ledvin nebo výměnném programu párového dárcovství ledvin po dobu alespoň 1 roku
- Pozitivní křížová zkouška směrem k žijícímu dárci
- Ochota a schopnost dodržet protokol
Kritéria vyloučení:
- Předchozí léčba imlifidázou
- Předchozí léčba vysokými dávkami IVIg (2 g/kg) během 28 dnů před léčbou imlifidázou
- Kojení nebo těhotenství
- Ženy ve fertilním věku, které nejsou ochotné nebo schopné praktikovat formy antikoncepce schválené FDA. Po dobu trvání studie musí být používány dvě lékařsky přijatelné metody vysoce účinné antikoncepce (např. orální, transdermální, intravaginální, injekční nebo implantabilní antikoncepční prostředek; nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; partner po vasektomii; bilaterální tubární okluze; nebo dvoubariérová metoda). Aby byla žena považována za postmenopauzální, musí být toto zjištění provedeno podle lékařských záznamů a klinické anamnézy a může být podpořeno měřením zvýšených postmenopauzálních sérových hladin gonadotropinů (FSH).
- Transplantace nekompatibilní s krevní skupinou ABO (ledviny A2 a A2B nebudou přijaty pro příjemce B)
- Pozitivní sérologie na HIV
- Klinické příznaky infekce HBV, HCV, CMV nebo EBV
- EBV séronegativní nebo s neznámým sérostatem EBV
- Pozitivní testy SARS-CoV-2 kdykoli od screeningu po transplantaci
- Aktivní tuberkulóza
- Probíhající závažné infekce podle posouzení vyšetřovatele
- Jiné závažné stavy vyžadující léčbu a pečlivé sledování, např. srdeční selhání ≥ 4. stupně (New York Heart Association), nestabilní koronární onemocnění nebo respirační onemocnění závislé na kyslíku
- Anamnéza prokázaného hyperkoagulačního stavu
- Přítomná nebo v anamnéze trombotická trombocytopenická purpura (TTP) nebo známá familiární anamnéza TTP
- Příjem zkoumaných léků (jiných než imlifidáza) během 5 poločasů
- Současná účast na studii zdravotnických prostředků
- Známá alergie/senzitivita (kromě lokálních reakcí) na imlifidázu nebo na jakýkoli lék (nebo pomocné látky) specifikované v protokolu
- Známá mentální nezpůsobilost nebo jazykové bariéry, které znemožňují dostatečné porozumění informacím informovaného souhlasu a zkušebním činnostem
- Neschopnost podle úsudku vyšetřovatele zúčastnit se hodnocení z jakéhokoli jiného důvodu
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Imlfidáza
Imlifidáza se podává intravenózně v jedné dávce 0,25 mg/kg během 15 minut během 24 hodin před transplantací.
(Druhá dávka může být podána, pokud křížový test 4 hodiny po první dávce zůstane pozitivní.)
|
Imlifidáza je enzym degradující imunoglobulin G (IgG) Streptococcus pyogenes, který je vysoce specifický pro IgG.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Podíl pacientů s odskokem DSA
Časové okno: Až 3 měsíce po transplantaci
|
Recidiva DSA může způsobit AMR a zvýšené riziko ztráty štěpu.
V důsledku včasného ukončení studie byl primární koncový bod hodnocen jako výskyt odrazu DSA buď imunodominantního nebo celkového DSA na průměrnou hladinu intenzity fluorescence (MFI), která byla ≥ 50% pre-imlifidázové hodnoty až 3 měsíce po transplantaci 91).
|
Až 3 měsíce po transplantaci
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Úrovně DSA
Časové okno: Během 4 hodin před imlifidázou do dne 181
|
Bude provedena analýza DSA před a po imlifidáze.
Průměrná intenzita fluorescence (MFI) bude prezentována pro DSA jednotlivých pacientů.
|
Během 4 hodin před imlifidázou do dne 181
|
|
Farmakodynamika
Časové okno: Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 10. dne
|
Bude měřena koncentrace IgG v séru pacienta.
Bude provedeno hodnocení fragmentů IgG.
|
Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 10. dne
|
|
Podíl pacientů s biopsií ledvin prokázalo AMR
Časové okno: Až 6 měsíců po transplantaci
|
Standardizovaná mezinárodní klasifikace Banff 2019 pro posouzení biopsií renálních aloštěpu bude použito k posouzení AMR hlášených ze studie na základě biopsií příčin a protokolu.
|
Až 6 měsíců po transplantaci
|
|
Podíl pacienta s odskokem DSA
Časové okno: Až 6 měsíců po transplantaci
|
Viz popis k primárnímu výsledku opatření
|
Až 6 měsíců po transplantaci
|
|
Podíl pacientů s negativním FCXM
Časové okno: Až 24 hodin po ošetření imlifidázou
|
Imlifidáza je velmi účinná při přeměně pozitivního křížového úmrtí na negativní
|
Až 24 hodin po ošetření imlifidázou
|
|
Přežití pacientů
Časové okno: 6 měsíců po transplantaci
|
Přežití pacienta bude shrnuty do konce pokusu.
|
6 měsíců po transplantaci
|
|
Funkce ledvin hodnocená kreatininem
Časové okno: Až 6 měsíců po transplantaci
|
P-Creatinin je míra funkce ledvin.
|
Až 6 měsíců po transplantaci
|
|
Funkce ledvin hodnocená poměrem proteinu/kreatininu v moči
Časové okno: Až 6 měsíců po transplantaci
|
Poměr proteinu/kreatininu v moči je měřítkem funkce ledvin.
Bude měřeno, pokud pacienti nejsou anuričtí.
|
Až 6 měsíců po transplantaci
|
|
Imlifidáza farmakokinetika (AUC)
Časové okno: Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
AUC = oblast pod koncentrací plazmy Imlifidase versus časová křivka
|
Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
|
Imlifidáza farmakokinetika (CMAX)
Časové okno: Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
CMAX = Maximální pozorovaná plazmatická koncentrace imlifidázy po dávkování
|
Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
|
Imlifidáza farmakokinetika (TMAX)
Časové okno: Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
TMAX = Časový bod pro maximální pozorovanou plazmatickou koncentraci imlifidázy po dávkování
|
Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
|
Imlifidáza farmakokinetika (CL)
Časové okno: Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
Cl = clearance of imlifidáza
|
Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
|
Imlifidáza farmakokinetika (VZ)
Časové okno: Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
VZ = Zjevný objem distribuce během fáze terminálu
|
Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
|
Hladiny protilátek proti drogru (ADA)
Časové okno: Až 6 měsíců po imlifidáze
|
Imunogenita vůči imlifidáze bude hodnocena měřením hladin ADA v séru pacienta pomocí přizpůsobené analýzy imunocap.
|
Až 6 měsíců po imlifidáze
|
|
Změna účasti na životnosti uváděná pacientem, měřená Promis-SF-8A
Časové okno: Při screeningu a den 181
|
Schopnost domény sociálního zdraví Promis „Schopnost účastnit se sociálních rolí a aktivit Promis-SF-8“ bude použita jako měřítko kvality života souvisejících se zdravím pacientů.
|
Při screeningu a den 181
|
|
Úrovně vazby komplementu (C1q) DSA
Časové okno: Do 4 hodin před imlifidázou do dne 181
|
Bude provedena analýza C1q DSA před a po imlifidáze.
Průměrná intenzita fluorescence (MFI) bude prezentována pro C1q DSA jednotlivých pacientů.
|
Do 4 hodin před imlifidázou do dne 181
|
|
Počet účastníků s přežitím štěpu
Časové okno: 6 měsíců po transplantaci
|
Přežití štěpu bude shrnuto na konci studie.
|
6 měsíců po transplantaci
|
|
Počet účastníků s nežádoucími příhodami (AE)
Časové okno: Až 6 měsíců po transplantaci
|
Bezpečnost se hodnotí jako typ, frekvence a intenzita nežádoucích příhod (AE)/závažných nežádoucích příhod (SAE) včetně klinicky relevantních změn v klinických laboratorních testech, vitálních funkcích a EKG)
|
Až 6 měsíců po transplantaci
|
|
Funkce ledvin hodnocená odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR)
Časové okno: Až 6 měsíců po transplantaci
|
Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) je měřítkem funkce ledvin. eGFR bude vypočítána tak, jak je popsáno v rovnici modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD). eGFR pro ledviny s normální funkcí je 90 ml/min/1,73 m2. Onemocnění ledvin je charakterizováno sníženou hodnotou eGFR. |
Až 6 měsíců po transplantaci
|
|
Farmakokinetika imlifidázy (t1/2)
Časové okno: Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
t1/2 = terminální poločas imlifidázy, doba potřebná k poklesu koncentrace imlifidázy z její maximální koncentrace (Cmax) na polovinu Cmax v krevní plazmě. t1/2 alfa = fáze alfa (distribuce/eliminace) poločas rozpadu, počáteční fáze rychlého poklesu plazmatické koncentrace. t1/2 beta = poločas beta fáze (eliminace), fáze postupného snižování plazmatické koncentrace po fázi alfa. |
Do 4 hodin před dávkou imlifidázy do 15. dne
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 18-HMedIdeS-16
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .