Une étude pour étudier le rebond de la DSA chez les patients traités par imlifidase avant la transplantation
Une étude ouverte de phase II visant à étudier le rebond de la DSA chez les patients présentant un crossmatch positif, rendus transplantables avec l'imlifidase
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'imlifidase est une enzyme dégradant l'immunoglobuline G (IgG) de Streptococcus pyogenes qui est hautement spécifique des IgG. Le clivage de l'IgG génère un fragment F(ab')2 et un fragment Fc homodimérique et neutralise efficacement les activités médiées par le Fc de l'IgG. Des études cliniques avec l'imlifidase ont démontré que le traitement permet la transplantation chez des patients autrement très peu susceptibles d'être transplantés, en convertissant un crossmatch positif en négatif.
Cependant, comme avec d'autres méthodes de désensibilisation, les DSA ont tendance à réapparaître dans les semaines qui suivent le traitement et la transplantation, ce qui peut entraîner une résistance aux antimicrobiens et un risque accru de perte de greffon. Dans cette étude, un traitement par imlifidase en association avec des médicaments approuvés qui préviennent ou suppriment le rebond du DSA en ciblant les plasmocytes producteurs d'anticorps et leurs précurseurs de lymphocytes B est suggéré. Ces médicaments comprennent (i) le bortézomib, un inhibiteur du protéasome qui a une activité contre les plasmocytes matures, la source de DSA, (ii) le bélatacept, une protéine de fusion qui est cruciale pour bloquer la co-stimulation des lymphocytes T et qui est efficace pour réduire la de génération de novo DSA chez l'homme, (iii) le rituximab, un anticorps monoclonal anti-CD20 qui cible les lymphocytes B et qui est un agent immunomodulateur, et (iv) l'immunoglobuline intraveineuse (IgIV) qui est couramment utilisée dans les régimes de désensibilisation et pour le traitement des RAM.
Après avoir été informés de l'étude et des risques potentiels, tous les patients donnant leur consentement éclairé par écrit seront soumis à une période de dépistage de 2 semaines afin de déterminer leur éligibilité à l'entrée dans l'étude. Les patients qui remplissent les conditions d'éligibilité commenceront alors le traitement par bélatacept et bortézomib environ 3 semaines avant la perfusion d'imlifidase et la transplantation. Le rituximab sera initié 8 jours après la greffe et l'IgIV 10 jours après la greffe. Une immunosuppression d'induction et d'entretien sera également administrée. Les patients seront hospitalisés pendant environ 2 semaines après la transplantation et après cela, 9 visites de suivi à la clinique auront lieu jusqu'à 6 mois après la transplantation.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
New York
-
New York, New York, États-Unis, 10016
- NYU Langone Health Transplant Institute
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure liée au procès
- Homme ou femme âgé de 18 à 70 ans au moment du dépistage
Patients hautement sensibilisés inscrits sur la liste d'attente de l'UNOS pour une transplantation rénale, avec l'un des éléments suivants :
- cPRA ≥ 99,9 %
- cPRA ≥ 98 % et ont participé à des programmes de don ou d'échange de reins appariés pendant au moins 1 an
- Un crossmatch positif vers un donneur vivant
- Volonté et capacité de se conformer au protocole
Critère d'exclusion:
- Traitement antérieur par imlifidase
- Traitement antérieur par IgIV à haute dose (2 g/kg) dans les 28 jours précédant le traitement par imlifidase
- Allaitement ou grossesse
- Femmes en âge de procréer qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser les formes de contraception approuvées par la FDA. Deux méthodes médicalement acceptables de contraception hautement efficace doivent être utilisées pendant la durée de l'étude (par ex. contraceptif oral, transdermique, intravaginal, injectable ou implantable ; dispositif intra-utérin; système intra-utérin de libération d'hormones; partenaire vasectomisé; occlusion tubaire bilatérale ; ou méthode double barrière). Pour qu'une femme soit considérée comme ménopausée, cette vérification doit être faite en fonction des dossiers médicaux et des antécédents cliniques et peut être aidée par la mesure des taux élevés de gonadotrophine sérique postménopausique (FSH).
- Greffes incompatibles avec le groupe sanguin ABO (les reins A2 et A2B ne seront pas acceptés pour les receveurs B)
- Sérologie positive pour le VIH
- Signes cliniques d'infection par le VHB, le VHC, le CMV ou l'EBV
- EBV séronégatif ou de statut EBV inconnu
- Tests SARS-CoV-2 positifs à tout moment, du dépistage à la transplantation
- Tuberculose active
- Infections graves en cours jugées par l'investigateur
- Autres affections graves nécessitant un traitement et une surveillance étroite, par ex. insuffisance cardiaque ≥ grade 4 (New York Heart Association), maladie coronarienne instable ou maladie respiratoire dépendante de l'oxygène
- Antécédents d'hypercoagulabilité avérée
- Présent ou antécédents de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) ou antécédents familiaux connus de PTT
- Prise de médicaments expérimentaux (autres que l'imlifidase) dans les 5 demi-vies
- Participation contemporaine à une étude sur un dispositif médical
- Allergie/sensibilité connue (sauf réactions locales) à l'imlifidase ou à tout médicament (ou les excipients) spécifié dans le protocole
- Incapacité mentale connue ou barrières linguistiques empêchant une compréhension adéquate des informations sur le consentement éclairé et des activités d'essai
- Incapacité par jugement de l'investigateur de participer à l'essai pour toute autre raison
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Imlifidase
L'imlifidase est administrée par voie intraveineuse en une dose de 0,25 mg/kg en 15 minutes dans les 24 heures précédant la transplantation.
(Une deuxième dose peut être administrée si le test de compatibilité croisée 4 heures après la première dose reste positif.)
|
L'imlifidase est une enzyme dégradant l'immunoglobuline G (IgG) de Streptococcus pyogenes qui est hautement spécifique des IgG.
Autres noms:
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Proportion de patients atteints de rebond DSA
Délai: Jusqu'à 3 mois après la transplantation
|
La récidive de la DSA peut provoquer une AMR et un risque accru de perte de greffe.
En raison de la cessation précoce de l'essai, le critère d'évaluation primaire a été évalué comme l'incidence du rebond du DSA du niveau d'immunodominant ou total de l'ADA à un niveau moyen d'intensité de fluorescence (MFI) qui était ≥50% de la valeur pré-imlifidase jusqu'à 3 mois après la transplantation (jour d'essai 91).
|
Jusqu'à 3 mois après la transplantation
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Niveaux de DSA
Délai: Dans les 4 heures précédant l'imlifidase jusqu'au jour 181
|
Une analyse des DSA avant et après l'imlifidase sera effectuée.
L'intensité de fluorescence moyenne (MFI) sera présentée pour les DSA des patients individuels.
|
Dans les 4 heures précédant l'imlifidase jusqu'au jour 181
|
|
Pharmacodynamie
Délai: Dans les 4 heures précédant la dose d'imlifidase jusqu'au jour 10
|
La concentration d'IgG dans le sérum du patient sera mesurée.
La notation des fragments d'IgG sera effectuée.
|
Dans les 4 heures précédant la dose d'imlifidase jusqu'au jour 10
|
|
Proportion de patients atteints de biopsie rénale prouvée AMR
Délai: Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
La classification internationale standardisée de Banff 2019 pour l'évaluation des biopsies d'allogreffe rénale sera utilisée pour évaluer les AMR rapportés dans l'étude sur la base des biopsies de cause et de protocole.
|
Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
|
Proportion de patients atteints de rebond DSA
Délai: Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
Voir Description de la principale mesure des résultats
|
Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
|
Proportion de patients atteints de FCXM négatif
Délai: Jusqu'à 24 heures après le traitement de l'imlifidase
|
L'imlifidase est très efficace pour convertir un croisement positif en un
|
Jusqu'à 24 heures après le traitement de l'imlifidase
|
|
Survie des patients
Délai: 6 mois après la transplantation
|
La survie des patients sera résumé d'ici la fin de l'essai.
|
6 mois après la transplantation
|
|
Fonction rénale évaluée par la créatinine
Délai: Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
La p-créatinine est une mesure de la fonction rénale.
|
Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
|
Fonction rénale évaluée par rapport protéine / créatinine dans l'urine
Délai: Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
Le rapport protéine / créatinine dans l'urine est une mesure de la fonction rénale.
Sera mesuré à moins que les patients ne soient anuriques.
|
Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
|
Pharmacocinétique d'imlifidase (AUC)
Délai: Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
AUC = zone sous la concentration plasmatique d'imlifidase en fonction de la courbe temporelle
|
Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
|
Pharmacocinétique d'imlifidase (CMAX)
Délai: Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
CMAX = concentration plasmatique maximale observée d'imlifidase après dosage
|
Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
|
Pharmacocinétique d'imlifidase (TMAX)
Délai: Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
TMAX = point de temps pour une concentration plasmatique maximale observée de l'imlifidase après l'administration
|
Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
|
Pharmacocinétique d'imlifidase (CL)
Délai: Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
Cl = autorisation de l'imlifidase
|
Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
|
Pharmacocinétique d'imlifidase (VZ)
Délai: Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
VZ = volume apparent de distribution pendant la phase terminale
|
Dans les 4 heures avant la dose de l'imlifidase jusqu'au jour 15
|
|
Niveaux anticorps anti-drogue (ADA)
Délai: Jusqu'à 6 mois après l'imlifidase
|
L'immunogénicité vers l'imlifidase sera évaluée par la mesure des niveaux d'ADA dans le sérum du patient à l'aide d'une analyse d'immunocap personnalisée.
|
Jusqu'à 6 mois après l'imlifidase
|
|
Changement dans la participation à la vie déclarée par les patients, comme mesuré Promis-SF-8A
Délai: À la projection et au jour 181
|
Le domaine de la santé sociale Promis "La capacité de participer à des rôles et activités sociales promis-SF-8" sera utilisé comme mesure de la qualité de vie liée à la santé des patients.
|
À la projection et au jour 181
|
|
Niveaux de liaison au complément (C1q) DSA
Délai: Dans les 4 heures précédant l'imlifidase jusqu'au jour 181
|
L'analyse des DSA C1q avant et après l'imlifidase sera effectuée.
L'intensité moyenne de fluorescence (MFI) sera présentée pour les DSA C1q de chaque patient.
|
Dans les 4 heures précédant l'imlifidase jusqu'au jour 181
|
|
Nombre de participants ayant survécu au greffon
Délai: 6 mois après la transplantation
|
La survie du greffon sera résumée à la fin de l'essai.
|
6 mois après la transplantation
|
|
Nombre de participants présentant des événements indésirables (EI)
Délai: Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
La sécurité est évaluée en fonction du type, de la fréquence et de l'intensité des événements indésirables (EI)/événements indésirables graves (EIG), y compris les changements cliniquement pertinents dans les tests de laboratoire clinique, les signes vitaux et l'ECG)
|
Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
|
Fonction rénale évaluée par le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe)
Délai: Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est une mesure de la fonction rénale. L'eGFR sera calculé comme décrit par l'équation de modification du régime alimentaire en cas de maladie rénale (MDRD). Le DFGe pour un rein ayant une fonction normale est de 90 ml/min/1,73 m2. Les maladies rénales se caractérisent par une diminution de la valeur du DFGe. |
Jusqu'à 6 mois après la transplantation
|
|
Pharmacocinétique de l'imlifidase (t1/2)
Délai: Dans les 4 heures précédant la dose d'imlifidase jusqu'au jour 15
|
t1/2 = Demi-vie terminale de l'imlifidase, temps nécessaire pour que la concentration de l'imlifidase diminue de sa concentration maximale (Cmax) à la moitié de la Cmax dans le plasma sanguin. t1/2 alpha = demi-vie de la phase alpha (distribution/élimination), phase initiale de diminution rapide de la concentration plasmatique. t1/2 bêta = demi-vie de la phase bêta (élimination), phase de diminution progressive de la concentration plasmatique après la phase alpha. |
Dans les 4 heures précédant la dose d'imlifidase jusqu'au jour 15
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 18-HMedIdeS-16
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .