En studie for å undersøke DSA-rebound hos pasienter behandlet med imlifidase før transplantasjon
En åpen etikett, fase II-studie for å undersøke DSA-rebound hos pasienter med en positiv kryssmatch, gjort transplanterbar med imlifidase
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Imlifidase er et immunoglobulin G (IgG)-nedbrytende enzym av Streptococcus pyogenes som er svært spesifikt for IgG. Spaltningen av IgG genererer ett F(ab')2- og ett homodimert Fc-fragment og nøytraliserer effektivt Fc-medierte aktiviteter av IgG. Kliniske studier med imlifidase har vist at behandlingen muliggjør transplantasjon hos pasienter som ellers er svært usannsynlig å bli transplantert, ved å konvertere en positiv kryssmatch til en negativ.
Imidlertid, som med andre desensibiliseringsmetoder, har DSA en tendens til å dukke opp igjen innen uker etter behandling og transplantasjon, noe som kan forårsake AMR og økt risiko for tap av transplantat. I denne studien foreslås behandling med imlifidase i kombinasjon med godkjente legemidler som forhindrer eller undertrykker DSA-rebound ved å målrette antistoffproduserende plasmaceller og deres B-celleforløpere. Disse legemidlene inkluderer (i) bortezomib, en proteasomhemmer som har aktivitet mot modne plasmaceller, kilden til DSA, (ii) belatacept, et fusjonsprotein som er avgjørende for å blokkere T-celle ko-stimulering og som er effektivt for å redusere de novo DSA-generering hos mennesker, (iii) rituximab, et anti-CD20 monoklonalt antistoff som retter seg mot B-celler og som er et immunmodulerende middel, og (iv) intravenøst immunglobulin (IVIg) som vanligvis brukes i desensibiliseringsregimer og for behandling av AMR.
Etter å ha blitt informert om studien og potensielle risikoer, vil alle pasienter som gir skriftlig informert samtykke gjennomgå en 2-ukers screeningperiode for å avgjøre om de er kvalifisert til å delta i studien. Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskravene vil deretter starte behandling med belatacept og bortezomib ca. 3 uker før imlifidase-infusjon og transplantasjon. Rituximab vil bli initiert 8 dager etter transplantasjon og IVIg 10 dager etter transplantasjon. Induksjon og vedlikehold immunsuppresjon vil også bli administrert. Pasientene vil være innlagt på sykehus i ca. 2 uker etter transplantasjon og deretter vil 9 oppfølgingsbesøk til klinikken finne sted inntil 6 måneder etter transplantasjon.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
New York
-
New York, New York, Forente stater, 10016
- NYU Langone Health Transplant Institute
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Signert informert samtykke innhentet før eventuelle prøverelaterte prosedyrer
- Mann eller kvinne i alderen 18 til 70 år på tidspunktet for screening
Høysensibiliserte pasienter registrert på UNOS venteliste for nyretransplantasjon, med ett av følgende:
- cPRA ≥ 99,9 %
- cPRA ≥ 98 % og har vært i nyreparet donasjon eller nyreparede utvekslingsprogrammer i minst 1 år
- En positiv crossmatch mot en levende giver
- Vilje og evne til å følge protokollen
Ekskluderingskriterier:
- Tidligere behandling med imlifidase
- Tidligere høydose IVIg-behandling (2 g/kg) innen 28 dager før imlifidase-behandling
- Amming eller graviditet
- Kvinner i fertil alder er ikke villige eller i stand til å praktisere FDA-godkjente prevensjonsformer. To medisinsk akseptable metoder for svært effektiv prevensjon må brukes i løpet av studien (f. oralt, transdermalt, intravaginalt, injiserbart eller implanterbart prevensjonsmiddel; intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; vasektomisert partner; bilateral tubal okklusjon; eller dobbeltbarrieremetode). For at en kvinne skal anses som postmenopausal, må denne konstateringen gjøres i henhold til medisinske journaler og klinisk historie, og kan hjelpes med måling av forhøyede postmenopausale serumgonadotropinnivåer (FSH).
- ABO-blodgruppeinkompatible transplantasjoner (A2- og A2B-nyrer vil ikke bli akseptert for B-mottakere)
- Positiv serologi for HIV
- Kliniske tegn på HBV-, HCV-, CMV- eller EBV-infeksjon
- EBV seronegativ eller med ukjent EBV serostatus
- Positive SARS-CoV-2-tester når som helst fra screening til transplantasjon
- Aktiv tuberkulose
- Pågående alvorlige infeksjoner som bedømt av etterforskeren
- Alvorlige andre tilstander som krever behandling og tett overvåking, f.eks. hjertesvikt ≥ grad 4 (New York Heart Association), ustabil koronarsykdom eller oksygenavhengig luftveissykdom
- En historie med en påvist hyperkoagulerbar tilstand
- Nåværende, eller historie med, trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) eller kjent familiær historie med TTP
- Inntak av undersøkelsesmedisiner (annet enn imlifidase) innen 5 halveringstider
- Samtidig deltakelse i en medisinsk utstyrsstudie
- Kjent allergi/sensitivitet (bortsett fra lokale reaksjoner) overfor imlifidase eller for et hvilket som helst legemiddel (eller hjelpestoffene) spesifisert i protokollen
- Kjent mental inhabilitet eller språkbarrierer som hindrer tilstrekkelig forståelse av informasjonen om informert samtykke og prøveaktivitetene
- Manglende evne etter etterforskerens vurdering til å delta i rettssaken av noen annen grunn
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Imlifidase
Imlifidase administreres intravenøst som én dose på 0,25 mg/kg over 15 minutter innen 24 timer før transplantasjon.
(En ny dose kan gis hvis kryssmatchtesten 4 timer etter den første dosen forblir positiv.)
|
Imlifidase er et immunoglobulin G (IgG)-nedbrytende enzym av Streptococcus pyogenes som er svært spesifikt for IgG.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Andel pasienter med DSA -rebound
Tidsramme: Opptil 3 måneder etter transplantasjon
|
Gjentakelsen av DSA kan forårsake AMR og økt risiko for tap av graft.
På grunn av den tidlige avslutningen av studien ble det primære endepunktet vurdert som forekomsten av DSA-rebound av enten immunodominant eller total DSA til et gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) nivå som var ≥50% av pre-imlifidase-verdien opp til 3 måneder etter transplantasjon (prøve dag 91).
|
Opptil 3 måneder etter transplantasjon
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Nivåer av DSA
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidase til dag 181
|
Analyse av DSA før og etter imlifidase vil bli gjort.
Den gjennomsnittlige fluorescensintensiteten (MFI) vil bli presentert for de enkelte pasientenes DSA.
|
Innen 4 timer før imlifidase til dag 181
|
|
Farmakodynamikk
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidase-dose til dag 10
|
Konsentrasjonen av IgG i pasientserum vil bli målt.
Scoring av IgG-fragmenter vil bli gjort.
|
Innen 4 timer før imlifidase-dose til dag 10
|
|
Andel pasienter med nyrebiopsi bevist AMR
Tidsramme: Opptil 6 måneder etter transplantasjon
|
Den standardiserte internasjonale Banff -klassifiseringen 2019 for vurdering av nyre allograftbiopsier vil bli brukt til å vurdere AMRs rapportert fra studien basert på for årsak og protokollbiopsier.
|
Opptil 6 måneder etter transplantasjon
|
|
Andel pasienten med DSA -rebound
Tidsramme: Opptil 6 måneder etter transplantasjon
|
Se beskrivelse til primært utfallsmål
|
Opptil 6 måneder etter transplantasjon
|
|
Andel pasienter med negativ FCXM
Tidsramme: Opptil 24 timer etter imlifidase -behandling
|
Imlifidase er svært effektiv når det gjelder å konvertere en positiv kryssmatch til et negativt
|
Opptil 24 timer etter imlifidase -behandling
|
|
Pasienter overlevelse
Tidsramme: 6 måneder etter transplantasjon
|
Pasientoverlevelse vil bli oppsummert ved slutten av rettssaken.
|
6 måneder etter transplantasjon
|
|
Nyrefunksjon vurdert med kreatinin
Tidsramme: Opptil 6 måneder etter transplantasjon
|
P-Creatinine er et mål på nyrefunksjonen.
|
Opptil 6 måneder etter transplantasjon
|
|
Nyrefunksjon vurdert med protein/kreatininforhold i urin
Tidsramme: Opptil 6 måneder etter transplantasjon
|
Protein/kreatininforholdet i urin er et mål på nyrefunksjonen.
Vil bli målt med mindre pasienter er anuriske.
|
Opptil 6 måneder etter transplantasjon
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (AUC)
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
AUC = område under imlifidase plasmakonsentrasjon kontra tidskurve
|
Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (Cmax)
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
Cmax = maksimal observert plasmakonsentrasjon av imlifidase etter dosering
|
Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (Tmax)
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
Tmax = tidspunkt for maksimal observert plasmakonsentrasjon av imlifidase etter dosering
|
Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
|
Imlifidase farmakokinetikk (CL)
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
CL = klaring av imlifidase
|
Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (VZ)
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
VZ = tilsynelatende distribusjonsvolum i terminalfasen
|
Innen 4 timer før imlifidasedose til dag 15
|
|
Anti-medikamentantistoffer (ADA) nivåer
Tidsramme: Opptil 6 måneder etter imlifidase
|
Immunogenisitet mot imlifidase vil bli vurdert ved måling av ADA -nivåer i pasientserum ved bruk av en tilpasset immunokapanalyse.
|
Opptil 6 måneder etter imlifidase
|
|
Endring i pasientrapportert livsdeltakelse, som målt promis-sf-8A
Tidsramme: Ved screening og dag 181
|
PROMIS sosiale helsedomene "evne til å delta i sosiale roller og aktiviteter promis-sf-8" vil bli brukt som et mål på pasientenes helsemessige livskvalitet.
|
Ved screening og dag 181
|
|
Nivåer av komplementbinding (C1q) DSA
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidase til dag 181
|
Analyse av C1q DSA før og etter imlifidase vil bli gjort.
Den gjennomsnittlige fluorescensintensiteten (MFI) vil bli presentert for de enkelte pasientenes C1q DSAer.
|
Innen 4 timer før imlifidase til dag 181
|
|
Antall deltakere med graftoverlevelse
Tidsramme: 6 måneder etter transplantasjon
|
Transplantatoverlevelse vil bli oppsummert ved slutten av forsøket.
|
6 måneder etter transplantasjon
|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser (AE)
Tidsramme: Inntil 6 måneder etter transplantasjon
|
Sikkerhet vurderes som type, frekvens og intensitet av uønskede hendelser (AE)/alvorlige bivirkninger (SAE) inkludert klinisk relevante endringer i kliniske laboratorietester, vitale tegn og EKG)
|
Inntil 6 måneder etter transplantasjon
|
|
Nyrefunksjon vurdert ved estimert glomerulær filtreringshastighet (eGFR)
Tidsramme: Inntil 6 måneder etter transplantasjon
|
Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) er et mål på nyrefunksjonen. eGFR vil bli beregnet som beskrevet ved modifikasjon av kosthold i nyresykdom (MDRD) ligningen. eGFR for en nyre med normal funksjon er 90 ml/min/1,73 m2. Nyresykdom er preget av en redusert eGFR-verdi. |
Inntil 6 måneder etter transplantasjon
|
|
Imlifidase farmakokinetikk (t1/2)
Tidsramme: Innen 4 timer før imlifidase-dose til dag 15
|
t1/2 = Terminal halveringstid for imlifidase, tiden det tar før konsentrasjonen av imlifidase synker fra maksimal konsentrasjon (Cmax) til halvparten av Cmax i blodplasma. t1/2 alfa = alfafase (fordeling/eliminering) halveringstid, en innledende fase med rask reduksjon i plasmakonsentrasjon. t1/2 beta = betafase (eliminerings) halveringstid, en fase med gradvis reduksjon i plasmakonsentrasjon etter alfafasen. |
Innen 4 timer før imlifidase-dose til dag 15
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 18-HMedIdeS-16
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
produkt produsert i og eksportert fra USA
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .