Uno studio per indagare sul rimbalzo del DSA nei pazienti trattati con imlifidase prima del trapianto
Uno studio di fase II in aperto per studiare il rimbalzo del DSA nei pazienti con compatibilità incrociata positiva, resi trapiantabili con imlifidase
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
L'imlifidasi è un enzima di degradazione delle immunoglobuline G (IgG) dello Streptococcus pyogenes altamente specifico per le IgG. La scissione di IgG genera un frammento F(ab')2- e un frammento Fc omodimerico e neutralizza efficacemente le attività mediate da Fc di IgG. Studi clinici con imlifidase hanno dimostrato che il trattamento consente il trapianto in pazienti altrimenti altamente improbabili, convertendo un crossmatch positivo in uno negativo.
Tuttavia, come con altri metodi di desensibilizzazione, i DSA tendono a riapparire entro poche settimane dal trattamento e dal trapianto, il che può causare AMR e un aumento del rischio di perdita del trapianto. In questo studio, viene suggerito il trattamento con imlifidase in combinazione con farmaci approvati che prevengono o sopprimono il rimbalzo del DSA prendendo di mira le plasmacellule produttrici di anticorpi e i loro precursori delle cellule B. Questi farmaci includono (i) bortezomib, un inibitore del proteasoma che ha attività contro le plasmacellule mature, fonte di DSA, (ii) belatacept, una proteina di fusione che è cruciale nel bloccare la costimolazione delle cellule T e che è efficace nel ridurre la de novo DSA nell'uomo, (iii) rituximab, un anticorpo monoclonale anti-CD20 che colpisce le cellule B e che è un agente immunomodulatore, e (iv) immunoglobulina per via endovenosa (IVIg) che è comunemente usata nei regimi di desensibilizzazione e per il trattamento di AMR.
Dopo essere stati informati sullo studio e sui potenziali rischi, tutti i pazienti che hanno fornito il consenso informato scritto saranno sottoposti a un periodo di screening di 2 settimane per determinare l'idoneità all'ingresso nello studio. I pazienti che soddisfano i requisiti di idoneità inizieranno quindi il trattamento con belatacept e bortezomib circa 3 settimane prima dell'infusione e del trapianto di imlifidasi. Rituximab verrà avviato 8 giorni dopo il trapianto e IVIg 10 giorni dopo il trapianto. Verranno inoltre somministrate immunosoppressione di induzione e mantenimento. I pazienti saranno ricoverati in ospedale per circa 2 settimane dopo il trapianto e successivamente si svolgeranno 9 visite di follow-up in clinica fino a 6 mesi dopo il trapianto.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10016
- NYU Langone Health Transplant Institute
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura relativa allo studio
- Età maschile o femminile da 18 a 70 anni al momento dello screening
Pazienti altamente sensibilizzati registrati nella lista d'attesa UNOS per il trapianto di rene, con una delle seguenti condizioni:
- cPRA ≥ 99,9%
- cPRA ≥ 98% e hanno partecipato a programmi di donazione di rene o di scambio di rene per almeno 1 anno
- Un crossmatch positivo verso un donatore vivente
- Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo
Criteri di esclusione:
- Precedente trattamento con imlifidase
- Precedente trattamento con alte dosi di IVIg (2 g/kg) nei 28 giorni precedenti il trattamento con imlifidase
- Allattamento o gravidanza
- Donne in età fertile non disposte o in grado di praticare forme di contraccezione approvate dalla FDA. Per la durata dello studio devono essere utilizzati due metodi contraccettivi altamente efficaci dal punto di vista medico (ad es. contraccettivo orale, transdermico, intravaginale, iniettabile o impiantabile; dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; partner vasectomizzato; occlusione tubarica bilaterale; o metodo a doppia barriera). Affinché una donna sia considerata in postmenopausa, questa valutazione deve essere effettuata in base alle cartelle cliniche e alla storia clinica e può essere aiutata dalla misurazione dei livelli elevati di gonadotropina sierica postmenopausale (FSH).
- Trapianti incompatibili con gruppo sanguigno ABO (i reni A2 e A2B non saranno accettati per i riceventi B)
- Sierologia positiva per HIV
- Segni clinici di infezione da HBV, HCV, CMV o EBV
- EBV sieronegativo o con stato sierologico EBV sconosciuto
- Test SARS-CoV-2 positivi in qualsiasi momento dallo screening al trapianto
- Tubercolosi attiva
- Infezioni gravi in corso secondo il giudizio dell'investigatore
- Altre condizioni gravi che richiedono un trattamento e un attento monitoraggio, ad es. insufficienza cardiaca ≥ grado 4 (New York Heart Association), malattia coronarica instabile o malattia respiratoria dipendente dall'ossigeno
- Una storia di una comprovata condizione di ipercoagulabilità
- Presenza o anamnesi di porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o storia familiare nota di TTP
- Assunzione di farmaci sperimentali (diversi dall'imlifidase) entro 5 emivite
- Contemporanea partecipazione a uno studio sui dispositivi medici
- Allergia/sensibilità nota (ad eccezione delle reazioni locali) all'imlifidase o a qualsiasi farmaco (o agli eccipienti) specificato nel protocollo
- Incapacità mentale nota o barriere linguistiche che precludono un'adeguata comprensione delle informazioni sul consenso informato e delle attività di sperimentazione
- Incapacità a giudizio dell'investigatore di partecipare al processo per qualsiasi altro motivo
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Imlifidasi
Imlifidase viene somministrato per via endovenosa come una dose di 0,25 mg/kg nell'arco di 15 minuti entro il periodo di 24 ore prima del trapianto.
(Una seconda dose può essere somministrata se il test di corrispondenza incrociata a 4 ore dopo la prima dose rimane positivo.)
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L'imlifidasi è un enzima di degradazione delle immunoglobuline G (IgG) dello Streptococcus pyogenes altamente specifico per le IgG.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Proporzione di pazienti con rimbalzo DSA
Lasso di tempo: Fino a 3 mesi dopo il trapianto
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La ricorrenza di DSA può causare AMR e un aumento del rischio di perdita di innesto.
A causa della terminazione anticipata dello studio, l'endpoint primario è stato valutato come incidenza del rimbalzo DSA di DSA immunodominante o totale a un livello di intensità di fluorescenza media (MFI) che era ≥50% del valore pre-imlifidasi fino a 3 mesi dopo il trapianto (Giorno del processo 91).
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Fino a 3 mesi dopo il trapianto
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Livelli di DSA
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima di imlifidase fino al giorno 181
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Verrà eseguita l'analisi dei DSA prima e dopo l'imlifidase.
L'intensità media di fluorescenza (MFI) sarà presentata per i DSA dei singoli pazienti.
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Entro 4 ore prima di imlifidase fino al giorno 181
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Farmacodinamica
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima della dose di imlifidase fino al giorno 10
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Verrà misurata la concentrazione di IgG nel siero del paziente.
Verrà eseguito il punteggio dei frammenti di IgG.
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Entro 4 ore prima della dose di imlifidase fino al giorno 10
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Proporzione di pazienti con biopsia renale AMR
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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La classificazione internazionale Banff internazionale 2019 per la valutazione delle biopsie di allotrapianto renale verrà utilizzata per valutare gli AMR riportati dallo studio in base alle biopsie per causa e protocollo.
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Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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Proporzione del paziente con rimbalzo DSA
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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Vedi descrizione alla misura di esito primario
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Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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Proporzione di pazienti con FCXM negativo
Lasso di tempo: Fino a 24 ore dopo il trattamento con imlifidasi
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L'imlifidasi è altamente efficace nel convertire un incrocio positivo in un negativo
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Fino a 24 ore dopo il trattamento con imlifidasi
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Sopravvivenza dei pazienti
Lasso di tempo: 6 mesi dopo il trapianto
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La sopravvivenza del paziente sarà riassunta entro la fine dello studio.
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6 mesi dopo il trapianto
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Funzione renale valutata dalla creatinina
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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La P-creatinina è una misura della funzione renale.
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Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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Funzione renale valutata per rapporto proteina/creatinina nelle urine
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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Il rapporto proteina/creatinina nelle urine è una misura della funzione renale.
Sarà misurato a meno che i pazienti non siano anurici.
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Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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IMLIFIDASE PHARMACOKINETICS (AUC)
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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AUC = area sotto la concentrazione plasmatica imlifidasi rispetto alla curva del tempo
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Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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Farmacocinetica imlifidasi (CMAX)
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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CMAX = concentrazione plasmatica massima osservata di imlifidasi a seguito del dosaggio
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Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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Farmacocinetica imlifidasi (TMAX)
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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Tmax = punto temporale per la massima concentrazione plasmatica osservata di imlifidasi a seguito di dosaggio
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Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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Farmacocinetica imlifidasi (CL)
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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Cl = clearance di imlifidasi
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Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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IMLIFIDASE PHARMACOKINETICS (VZ)
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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VZ = volume apparente di distribuzione durante la fase terminale
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Entro 4 ore prima della dose di imlifidasi fino al giorno 15
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Livelli di anticorpi antidroga (ADA)
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo l'imlifidasi
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L'immunogenicità verso l'imlifidasi sarà valutata dalla misurazione dei livelli di ADA nel siero del paziente utilizzando un'analisi immunocap personalizzata.
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Fino a 6 mesi dopo l'imlifidasi
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Cambiamento nella partecipazione della vita segnalata dal paziente, come misurato Promis-SF-8A
Lasso di tempo: A Screening e Day 181
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Il dominio della salute sociale Promis "capacità di partecipare a ruoli e attività sociali Promis-SF-8" sarà utilizzato come misura della qualità della vita relativa alla salute dei pazienti.
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A Screening e Day 181
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Livelli di legame del complemento (C1q) DSA
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima di imlifidase fino al giorno 181
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Verrà effettuata l'analisi dei DSA C1q prima e dopo imlifidase.
L'intensità media della fluorescenza (MFI) verrà presentata per i DSA C1q dei singoli pazienti.
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Entro 4 ore prima di imlifidase fino al giorno 181
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Numero di partecipanti con sopravvivenza all'innesto
Lasso di tempo: 6 mesi dopo il trapianto
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La sopravvivenza dell'innesto sarà riepilogata entro la fine dello studio.
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6 mesi dopo il trapianto
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Numero di partecipanti con eventi avversi (EA)
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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La sicurezza viene valutata in base al tipo, alla frequenza e all'intensità degli eventi avversi (AE)/eventi avversi gravi (SAE) compresi i cambiamenti clinicamente rilevanti nei test clinici di laboratorio, nei segni vitali e nell'ECG)
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Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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Funzione renale valutata in base alla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR)
Lasso di tempo: Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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La velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è una misura della funzionalità renale. L'eGFR sarà calcolato come descritto dall'equazione della modificazione della dieta nella malattia renale (MDRD). L’eGFR per un rene con funzionalità normale è 90 ml/min/1,73 m2. La malattia renale è caratterizzata da un valore eGFR ridotto. |
Fino a 6 mesi dopo il trapianto
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Farmacocinetica di Imlifidase (t1/2)
Lasso di tempo: Entro 4 ore prima della dose di imlifidase fino al giorno 15
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t1/2 = Emivita terminale di imlifidasi, il tempo impiegato dalla concentrazione di imlifidasi per diminuire dalla sua concentrazione massima (Cmax) alla metà della Cmax nel plasma sanguigno. t1/2 alfa = emivita della fase alfa (distribuzione/eliminazione), una fase iniziale di rapida diminuzione della concentrazione plasmatica. t1/2 beta = emivita della fase beta (eliminazione), una fase di graduale diminuzione della concentrazione plasmatica dopo la fase alfa. |
Entro 4 ore prima della dose di imlifidase fino al giorno 15
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 18-HMedIdeS-16
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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