Un estudio para investigar el rebote de DSA en pacientes tratados con imlifidasa antes del trasplante
Un estudio abierto de fase II para investigar el rebote de DSA en pacientes con compatibilidad cruzada positiva, trasplantables con imlifidasa
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La imlifidasa es una enzima degradadora de inmunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyogenes que es altamente específica para IgG. La escisión de IgG genera un fragmento F(ab')2 y un fragmento Fc homodimérico y neutraliza eficazmente las actividades de IgG mediadas por Fc. Los estudios clínicos con imlifidasa han demostrado que el tratamiento permite el trasplante en pacientes que, de otro modo, es muy poco probable que sean trasplantados, al convertir una prueba cruzada positiva en negativa.
Sin embargo, al igual que con otros métodos de desensibilización, la DSA tiende a reaparecer semanas después del tratamiento y el trasplante, lo que puede causar AMR y un mayor riesgo de pérdida del injerto. En este estudio, se sugiere el tratamiento con imlifidasa en combinación con medicamentos aprobados que previenen o suprimen el rebote de DSA al atacar las células plasmáticas productoras de anticuerpos y sus precursores de células B. Estos medicamentos incluyen (i) bortezomib, un inhibidor del proteosoma que tiene actividad contra las células plasmáticas maduras, la fuente de DSA, (ii) belatacept, una proteína de fusión que es crucial para bloquear la coestimulación de las células T y que es eficaz para reducir la nueva generación de DSA en humanos, (iii) rituximab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20 que se dirige a las células B y que es un agente inmunomodulador, y (iv) inmunoglobulina intravenosa (IVIg), que se usa comúnmente en regímenes de desensibilización y para el tratamiento de AMR.
Después de ser informados sobre el estudio y los riesgos potenciales, todos los pacientes que den su consentimiento informado por escrito se someterán a un período de evaluación de 2 semanas para determinar la elegibilidad para participar en el estudio. Los pacientes que cumplan con los requisitos de elegibilidad comenzarán el tratamiento con belatacept y bortezomib unas 3 semanas antes de la infusión de imlifidasa y el trasplante. Rituximab se iniciará 8 días después del trasplante y IgIV 10 días después del trasplante. También se administrará inmunosupresión de inducción y mantenimiento. Los pacientes serán hospitalizados durante aproximadamente 2 semanas después del trasplante y luego se realizarán 9 visitas de seguimiento a la clínica hasta 6 meses después del trasplante.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- NYU Langone Health Transplant Institute
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo
- Hombre o mujer de 18 a 70 años de edad en el momento de la selección
Pacientes altamente sensibilizados registrados en la lista de espera de UNOS para trasplante renal, con cualquiera de los siguientes:
- APRc ≥ 99,9 %
- cPRA ≥ 98% y haber estado en programas de donación de riñón emparejado o intercambio de riñón emparejado durante al menos 1 año
- Una prueba cruzada positiva hacia un donante vivo
- Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.
Criterio de exclusión:
- Tratamiento previo con imlifidasa
- Tratamiento previo con dosis altas de IgIV (2 g/kg) en los 28 días anteriores al tratamiento con imlifidasa
- Lactancia o embarazo
- Mujeres en edad fértil que no deseen o no puedan practicar métodos anticonceptivos aprobados por la FDA. Se deben usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos médicamente aceptables durante la duración del estudio (p. anticonceptivos orales, transdérmicos, intravaginales, inyectables o implantables; dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas; pareja vasectomizada; oclusión tubárica bilateral; o método de doble barrera). Para que una mujer sea considerada posmenopáusica, esta determinación debe hacerse de acuerdo con los registros médicos y la historia clínica y puede ayudarse con la medición de los niveles elevados de gonadotropina sérica (FSH) posmenopáusica.
- Trasplantes incompatibles con el grupo sanguíneo ABO (los riñones A2 y A2B no se aceptarán para los receptores B)
- Serología positiva para VIH
- Signos clínicos de infección por VHB, VHC, CMV o VEB
- EBV seronegativo o con estado serológico de EBV desconocido
- Pruebas positivas de SARS-CoV-2 en cualquier momento desde la detección hasta el trasplante
- Tuberculosis activa
- Infecciones graves en curso según lo juzgado por el investigador
- Otras afecciones graves que requieren tratamiento y vigilancia estrecha, p. insuficiencia cardíaca ≥ grado 4 (New York Heart Association), enfermedad coronaria inestable o enfermedad respiratoria dependiente de oxígeno
- Una historia de una condición de hipercoagulabilidad comprobada
- Presente o antecedentes de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o antecedentes familiares conocidos de PTT
- Ingesta de fármacos en investigación (que no sean imlifidasa) dentro de las 5 semividas
- Participación contemporánea en un estudio de dispositivos médicos
- Alergia/sensibilidad conocida (excepto reacciones locales) a la imlifidasa o a cualquier fármaco (o los excipientes) especificados en el protocolo
- Incapacidad mental conocida o barreras del idioma que impiden la comprensión adecuada de la información del consentimiento informado y las actividades del ensayo.
- Incapacidad por el juicio del investigador para participar en el ensayo por cualquier otra razón
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Imlifidasa
La imlifidasa se administra por vía intravenosa en una dosis de 0,25 mg/kg durante 15 minutos dentro de las 24 horas previas al trasplante.
(Se puede administrar una segunda dosis si la prueba de compatibilidad cruzada 4 horas después de la primera dosis sigue siendo positiva).
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La imlifidasa es una enzima degradadora de inmunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyogenes que es altamente específica para IgG.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de pacientes con rebote de DSA
Periodo de tiempo: Hasta 3 meses después del trasplante
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La recurrencia de DSA puede causar AMR y un mayor riesgo de pérdida de injerto.
Debido a la terminación temprana del ensayo, el punto final primario se evaluó como la incidencia del rebote de DSA de DSA inmunodominante o total a un nivel de intensidad de fluorescencia media (IMF) que fue ≥50% del valor de preimlifidasa hasta 3 meses después del trasplante (Día del ensayo 91).
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Hasta 3 meses después del trasplante
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Niveles de DSA
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas antes de la imlifidasa hasta el día 181
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Se realizará un análisis de DSA antes y después de la imlifidasa.
La intensidad de fluorescencia media (MFI) se presentará para los DSA de los pacientes individuales.
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Dentro de las 4 horas antes de la imlifidasa hasta el día 181
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Farmacodinamia
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 10
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Se medirá la concentración de IgG en el suero del paciente.
Se realizará la puntuación de los fragmentos de IgG.
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Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 10
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Proporción de pacientes con biopsia renal probada AMR
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después del trasplante
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La clasificación internacional estandarizada de Banff 2019 para la evaluación de biopsias de aloinjerto renal se utilizará para evaluar el AMR informado en el estudio basado en las biopsias de causa y protocolo.
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Hasta 6 meses después del trasplante
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Proporción de pacientes con rebote de DSA
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después del trasplante
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Ver Descripción a la medida de resultado primaria
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Hasta 6 meses después del trasplante
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Proporción de pacientes con FCXM negativo
Periodo de tiempo: Hasta 24 horas después del tratamiento con imlifidasa
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La imlifidasa es altamente eficaz al convertir un cambio cruzado positivo a un negativo
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Hasta 24 horas después del tratamiento con imlifidasa
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Pacientes Supervivencia
Periodo de tiempo: 6 meses después del trasplante
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La supervivencia del paciente se resumirá al final del juicio.
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6 meses después del trasplante
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Función renal evaluada por creatinine
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después del trasplante
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P-creatinina es una medida de la función renal.
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Hasta 6 meses después del trasplante
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Función renal evaluada por la relación proteína/creatinina en la orina
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después del trasplante
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La relación proteína/creatinina en la orina es una medida de la función renal.
Se medirá a menos que los pacientes sean anúricos.
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Hasta 6 meses después del trasplante
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Imlifidasa farmacocinética (AUC)
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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AUC = área bajo la concentración plasmática de imlifidasa versus curva de tiempo
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Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Imlifidasa farmacocinética (CMAX)
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Cmax = concentración plasmática máxima de imlifidasa después de la dosificación
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Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Imlifidasa farmacocinética (TMAX)
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Tmax = punto de tiempo para la concentración plasmática máxima de imlifidasa después de la dosificación
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Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Imlifidasa farmacocinética (CL)
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Cl = Liquidación de imlifidasa
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Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Imlifidasa farmacocinética (VZ)
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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VZ = volumen aparente de distribución durante la fase terminal
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Dentro de las 4 horas antes de la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Niveles de anticuerpos antidrogas (ADA)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después de la imlifidasa
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La inmunogenicidad hacia la imlifidasa se evaluará mediante la medición de los niveles de ADA en el suero del paciente utilizando un análisis de inmunocaps personalizado.
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Hasta 6 meses después de la imlifidasa
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Cambio en la participación de la vida informada por el paciente, como se midió Promis-SF-8A
Periodo de tiempo: En la proyección y el día 181
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El dominio de la salud social Promis "Capacidad para participar en roles y actividades sociales Promis-SF-8" se utilizará como una medida de la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes.
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En la proyección y el día 181
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Niveles de unión al complemento (C1q) DSA
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas anteriores a la imlifidasa hasta el día 181
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Se realizarán análisis de C1q DSA antes y después de la imlifidasa.
Se presentará la intensidad de fluorescencia media (MFI) para los DSA C1q de cada paciente.
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Dentro de las 4 horas anteriores a la imlifidasa hasta el día 181
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Número de participantes con supervivencia del injerto
Periodo de tiempo: 6 meses después del trasplante
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La supervivencia del injerto se resumirá al final del ensayo.
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6 meses después del trasplante
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Número de participantes con eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después del trasplante
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La seguridad se evalúa como el tipo, la frecuencia y la intensidad de los eventos adversos (EA)/eventos adversos graves (AAG), incluidos cambios clínicamente relevantes en las pruebas de laboratorio clínico, signos vitales y ECG.
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Hasta 6 meses después del trasplante
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Función renal evaluada mediante la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR)
Periodo de tiempo: Hasta 6 meses después del trasplante
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La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) es una medida de la función renal. La eGFR se calculará como se describe en la ecuación de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD). La TFGe para un riñón con función normal es de 90 ml/min/1,73 m2. La enfermedad renal se caracteriza por una disminución del valor de eGFR. |
Hasta 6 meses después del trasplante
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Farmacocinética de la imlifidasa (t1/2)
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 horas anteriores a la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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t1/2 = Vida media terminal de la imlifidasa, el tiempo que tarda la concentración de imlifidasa en disminuir desde su concentración máxima (Cmax) hasta la mitad de la Cmax en el plasma sanguíneo. t1/2 alfa = vida media de la fase alfa (distribución/eliminación), una fase inicial de rápida disminución de la concentración plasmática. t1/2 beta = vida media de la fase beta (eliminación), una fase de disminución gradual de la concentración plasmática después de la fase alfa. |
Dentro de las 4 horas anteriores a la dosis de imlifidasa hasta el día 15
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 18-HMedIdeS-16
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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