Um estudo para investigar o rebote de DSA em pacientes tratados com imlifidase antes do transplante
Um estudo aberto de fase II para investigar o rebote de DSA em pacientes com compatibilidade cruzada positiva, tornados transplantáveis com imlifidase
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A imlifidase é uma enzima degradadora de imunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyogenes que é altamente específica para IgG. A clivagem de IgG gera um fragmento F(ab')2 e um fragmento Fc homodimérico e neutraliza eficientemente as atividades mediadas por Fc de IgG. Estudos clínicos com imlifidase demonstraram que o tratamento permite o transplante em pacientes de outra forma altamente improváveis de serem transplantados, convertendo uma prova cruzada positiva em negativa.
No entanto, como em outros métodos de dessensibilização, os DSA tendem a reaparecer semanas após o tratamento e o transplante, o que pode causar RAM e aumentar o risco de perda do enxerto. Neste estudo, sugere-se o tratamento com imlifidase em combinação com medicamentos aprovados que previnem ou suprimem o rebote de DSA, visando as células plasmáticas produtoras de anticorpos e seus precursores de células B. Essas drogas incluem (i) bortezomib, um inibidor de proteassoma que tem atividade contra células plasmáticas maduras, a fonte de DSA, (ii) belatacept, uma proteína de fusão que é crucial no bloqueio da coestimulação de células T e que é eficaz na redução de nova geração de DSA em humanos, (iii) rituximabe, um anticorpo monoclonal anti-CD20 que tem como alvo as células B e que é um agente imunomodulador, e (iv) imunoglobulina intravenosa (IVIg) que é comumente usada em regimes de dessensibilização e para o tratamento de AMR.
Depois de serem informados sobre o estudo e os riscos potenciais, todos os pacientes que fornecerem consentimento informado por escrito passarão por um período de triagem de 2 semanas para determinar a elegibilidade para entrada no estudo. Os pacientes que atendem aos requisitos de elegibilidade iniciarão o tratamento com belatacept e bortezomibe cerca de 3 semanas antes da infusão de imlifidase e transplante. Rituximab será iniciado 8 dias após o transplante e IVIg 10 dias após o transplante. A imunossupressão de indução e manutenção também será administrada. Os pacientes serão hospitalizados por aproximadamente 2 semanas após o transplante e depois disso serão realizadas 9 consultas de acompanhamento na clínica até 6 meses após o transplante.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10016
- NYU Langone Health Transplant Institute
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado assinado obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo
- Homens ou mulheres de 18 a 70 anos no momento da triagem
Pacientes altamente sensibilizados registrados na lista de espera da UNOS para transplante renal, com um dos seguintes:
- cPRA ≥ 99,9%
- cPRA ≥ 98% e estiveram em programas de doação de rim pareado ou troca de rim pareado por pelo menos 1 ano
- Uma prova cruzada positiva para um doador vivo
- Vontade e capacidade de cumprir o protocolo
Critério de exclusão:
- Tratamento prévio com imlifidase
- Tratamento anterior de alta dose de IVIg (2 g/kg) dentro de 28 dias antes do tratamento com imlifidase
- Amamentação ou gravidez
- Mulheres com potencial para engravidar que não desejam ou não são capazes de praticar formas de contracepção aprovadas pela FDA. Dois métodos medicamente aceitáveis de contracepção altamente eficazes devem ser usados durante o estudo (p. anticoncepcional oral, transdérmico, intravaginal, injetável ou implantável; dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormônio intrauterino; parceiro vasectomizado; oclusão tubária bilateral; ou método de barreira dupla). Para que uma mulher seja considerada na pós-menopausa, essa verificação deve ser feita de acordo com os registros médicos e a história clínica e pode ser auxiliada pela medição dos níveis elevados de gonadotrofina sérica (FSH) na pós-menopausa.
- Transplantes incompatíveis do grupo sanguíneo ABO (rins A2 e A2B não serão aceitos para receptores B)
- Sorologia positiva para HIV
- Sinais clínicos de infecção por HBV, HCV, CMV ou EBV
- EBV soronegativo ou com status sorológico desconhecido para EBV
- Testes positivos de SARS-CoV-2 em qualquer momento desde a triagem até o transplante
- tuberculose ativa
- Infecções graves em curso, conforme julgado pelo investigador
- Outras condições graves que requerem tratamento e monitoramento rigoroso, por ex. insuficiência cardíaca ≥ grau 4 (New York Heart Association), doença coronariana instável ou doença respiratória dependente de oxigênio
- Uma história de uma condição comprovada de hipercoagulabilidade
- Presente ou história de púrpura trombocitopênica trombótica (TTP) ou história familiar conhecida de PTT
- Ingestão de drogas experimentais (exceto imlifidase) dentro de 5 meias-vidas
- Participação contemporânea em um estudo de dispositivo médico
- Alergia/sensibilidade conhecida (exceto reações locais) à imlifidase ou a qualquer medicamento (ou excipientes) especificado no protocolo
- Incapacidade mental conhecida ou barreiras linguísticas que impedem a compreensão adequada das informações do Consentimento Livre e Esclarecido e das atividades do estudo
- Incapacidade, por julgamento do investigador, de participar do estudo por qualquer outro motivo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Imlifidase
A imlifidase é administrada por via intravenosa em uma dose de 0,25 mg/kg durante 15 minutos dentro do período de 24 horas antes do transplante.
(Uma segunda dose pode ser administrada se o teste de prova cruzada 4 horas após a primeira dose permanecer positivo.)
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A imlifidase é uma enzima degradadora de imunoglobulina G (IgG) de Streptococcus pyogenes que é altamente específica para IgG.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Proporção de pacientes com recuperação de DSA
Prazo: Até 3 meses após o transplante
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A recorrência do DSA pode causar AMR e aumento do risco de perda de enxerto.
Devido ao término precoce do estudo, o ponto final primário foi avaliado como a incidência de recuperação de DSA de DSA imunodominante ou total a um nível médio de intensidade de fluorescência (IMF) que foi ≥50% do valor pré-imlifidase até 3 meses após o transplante (dia do julgamento 91).
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Até 3 meses após o transplante
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Níveis de DSA
Prazo: Dentro de 4 horas antes da imlifidase até o Dia 181
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A análise dos DSA antes e depois da imlifidase será feita.
A intensidade média de fluorescência (MFI) será apresentada para os DSAs de cada paciente.
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Dentro de 4 horas antes da imlifidase até o Dia 181
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Farmacodinâmica
Prazo: Dentro de 4 horas antes da dose de imlifidase até o Dia 10
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A concentração de IgG no soro do paciente será medida.
A pontuação dos fragmentos de IgG será feita.
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Dentro de 4 horas antes da dose de imlifidase até o Dia 10
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Proporção de pacientes com biópsia renal comprovada AMR
Prazo: Até 6 meses após o transplante
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A Classificação Internacional Banff Padronizada 2019 para Avaliação de Biópsias de Aloenxertos Renais será usada para avaliar as AMRs relatadas no estudo baseado nas biópsias de causa e protocolo.
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Até 6 meses após o transplante
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Proporção de paciente com recuperação de DSA
Prazo: Até 6 meses após o transplante
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Veja a descrição da medida de resultado primário
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Até 6 meses após o transplante
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Proporção de pacientes com FCXM negativo
Prazo: Até 24 horas após o tratamento da imlifidase
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A imlifidase é altamente eficaz na conversão de um cruzamento positivo para um negativo
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Até 24 horas após o tratamento da imlifidase
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Sobrevida dos pacientes
Prazo: 6 meses após o transplante
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A sobrevida do paciente será resumida até o final do estudo.
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6 meses após o transplante
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Função renal avaliada pela creatinina
Prazo: Até 6 meses após o transplante
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P-criatinina é uma medida da função renal.
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Até 6 meses após o transplante
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Função renal avaliada pela razão proteica/creatinina na urina
Prazo: Até 6 meses após o transplante
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A razão proteica/creatinina na urina é uma medida da função renal.
Será medido a menos que os pacientes sejam anuricos.
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Até 6 meses após o transplante
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Farmacocinética da Imlifidase (AUC)
Prazo: Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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AUC = área sob a concentração plasmática da imlifidase versus curva de tempo
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Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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Farmacocinética da Imlifidase (CMAX)
Prazo: Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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Cmax = concentração plasmática máxima observada da imlifidase após a dosagem
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Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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Farmacocinética da Imlifidase (TMAX)
Prazo: Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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tmax = ponto de tempo para a concentração plasmática máxima observada da imlifidase após a dosagem
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Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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Farmacocinética da Imlifidase (CL)
Prazo: Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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Cl = Apuração da imlifidase
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Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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Farmacocinética da Imlifidase (VZ)
Prazo: Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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VZ = volume aparente de distribuição durante a fase terminal
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Dentro de 4 horas antes da dose da imlifidase até o dia 15
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Níveis de anticorpos antidrogas (ADA)
Prazo: Até 6 meses após a imlifidase
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A imunogenicidade em relação à imlifidase será avaliada pela medição dos níveis de ADA no soro do paciente usando uma análise imunocap personalizada.
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Até 6 meses após a imlifidase
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Mudança na participação da vida relatada pelo paciente, conforme medido Promis-SF-8A
Prazo: Na triagem e dia 181
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O domínio da saúde social do PROMIS "Capacidade de participar de funções sociais e atividades Promis-SF-8" será usado como uma medida da qualidade de vida relacionada à saúde dos pacientes.
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Na triagem e dia 181
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Níveis de ligação do complemento (C1q) DSA
Prazo: Dentro de 4 horas antes da imlifidase até o dia 181
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Será feita a análise dos DSAs C1q antes e depois da imlifidase.
A intensidade média de fluorescência (MFI) será apresentada para os DSAs C1q de cada paciente.
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Dentro de 4 horas antes da imlifidase até o dia 181
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Número de participantes com sobrevivência de enxerto
Prazo: 6 meses após o transplante
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A sobrevivência do enxerto será resumida ao final do ensaio.
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6 meses após o transplante
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Número de participantes com eventos adversos (EAs)
Prazo: Até 6 meses após o transplante
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A segurança é avaliada como tipo, frequência e intensidade de eventos adversos (EAs)/eventos adversos graves (EAGs), incluindo alterações clinicamente relevantes em testes laboratoriais clínicos, sinais vitais e ECG)
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Até 6 meses após o transplante
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Função renal avaliada pela taxa estimada de filtração glomerular (TFGe)
Prazo: Até 6 meses após o transplante
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A taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) é uma medida da função renal. A TFGe será calculada conforme descrito pela equação de modificação da dieta na doença renal (MDRD). A TFGe para um rim com função normal é de 90 mL/min/1,73m2. A doença renal é caracterizada por um valor diminuído da TFGe. |
Até 6 meses após o transplante
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Farmacocinética da Imlifidase (t1/2)
Prazo: Dentro de 4 horas antes da dose de imlifidase até o dia 15
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t1/2 = Meia-vida terminal da imlifidase, o tempo necessário para a concentração da imlifidase diminuir da sua concentração máxima (Cmax) para metade da Cmax no plasma sanguíneo. t1/2 alfa = meia-vida da fase alfa (distribuição/eliminação), uma fase inicial de rápida diminuição da concentração plasmática. t1/2 beta = meia-vida da fase beta (eliminação), fase de diminuição gradual da concentração plasmática após a fase alfa. |
Dentro de 4 horas antes da dose de imlifidase até o dia 15
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 18-HMedIdeS-16
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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