Een studie om DSA-rebound te onderzoeken bij patiënten die voorafgaand aan transplantatie met imlifidase zijn behandeld
Een open-label, fase II-onderzoek om DSA-rebound te onderzoeken bij patiënten met een positieve kruisproef, transplantatie mogelijk gemaakt met imlifidase
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Imlifidase is een immunoglobuline G (IgG)-afbrekend enzym van Streptococcus pyogenes dat zeer specifiek is voor IgG. De splitsing van IgG genereert één F(ab')2- en één homodimeer Fc-fragment en neutraliseert efficiënt door Fc gemedieerde activiteiten van IgG. Klinische studies met imlifidase hebben aangetoond dat de behandeling transplantatie mogelijk maakt bij patiënten die anders hoogstwaarschijnlijk niet getransplanteerd zullen worden, door een positieve kruisproef om te zetten in een negatieve.
Net als bij andere desensibiliseringsmethoden komt DSA echter binnen enkele weken na behandeling en transplantatie weer op, wat AMR en een verhoogd risico op transplantaatverlies kan veroorzaken. In deze studie wordt behandeling met imlifidase in combinatie met goedgekeurde geneesmiddelen voorgesteld die DSA-rebound voorkomen of onderdrukken door zich te richten op antilichaamproducerende plasmacellen en hun B-celvoorlopers. Deze geneesmiddelen omvatten (i) bortezomib, een proteasoomremmer die werkzaam is tegen volgroeide plasmacellen, de bron van DSA, (ii) belatacept, een fusie-eiwit dat cruciaal is bij het blokkeren van co-stimulatie van T-cellen en dat effectief is bij het verminderen van de novo DSA-generatie bij mensen, (iii) rituximab, een anti-CD20 monoklonaal antilichaam dat zich richt op B-cellen en dat een immunomodulerend middel is, en (iv) intraveneus immunoglobuline (IVIg) dat gewoonlijk wordt gebruikt bij desensibilisatieregimes en voor de behandeling van AMR.
Nadat ze zijn geïnformeerd over het onderzoek en de mogelijke risico's, ondergaan alle patiënten die schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven, een screeningperiode van 2 weken om te bepalen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek. Patiënten die aan de geschiktheidseisen voldoen, starten vervolgens ongeveer 3 weken voorafgaand aan de imlifidase-infusie en -transplantatie met de behandeling met belatacept en bortezomib. Rituximab wordt 8 dagen na transplantatie gestart en IVIg 10 dagen na transplantatie. Inductie- en onderhoudsimmunosuppressie zal ook worden toegediend. De patiënten zullen na de transplantatie ongeveer 2 weken in het ziekenhuis worden opgenomen en daarna zullen er 9 vervolgbezoeken aan de kliniek plaatsvinden tot 6 maanden na de transplantatie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10016
- NYU Langone Health Transplant Institute
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Ondertekende geïnformeerde toestemming die is verkregen vóór eventuele procedures met betrekking tot het onderzoek
- Man of vrouw van 18 tot 70 jaar op het moment van screening
Zeer gesensibiliseerde patiënten ingeschreven op de UNOS-wachtlijst voor niertransplantatie, met een van de volgende kenmerken:
- cPRA ≥ 99,9%
- cPRA ≥ 98% en gedurende ten minste 1 jaar deelnamen aan nier-gepaarde donatie- of nier-gepaarde uitwisselingsprogramma's
- Een positieve kruisproef naar een levende donor
- Bereidheid en vermogen om het protocol na te leven
Uitsluitingscriteria:
- Eerdere behandeling met imlifidase
- Eerdere hoge dosis IVIg-behandeling (2 g/kg) binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling met imlifidase
- Borstvoeding of zwangerschap
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om door de FDA goedgekeurde vormen van anticonceptie toe te passen. Voor de duur van het onderzoek moeten twee medisch aanvaardbare methoden van zeer effectieve anticonceptie worden gebruikt (bijv. oraal, transdermaal, intravaginaal, injecteerbaar of implanteerbaar anticonceptiemiddel; spiraaltje; intra-uterien hormoonafgevend systeem; gesteriliseerde partner; bilaterale occlusie van de eileiders; of dubbele-barrièremethode). Wil een vrouw als postmenopauzaal worden beschouwd, dan moet deze vaststelling worden gedaan aan de hand van medische dossiers en klinische geschiedenis en kan worden ondersteund door meting van verhoogde postmenopauzale serumgonadotropinespiegels (FSH).
- ABO-bloedgroep-incompatibele transplantaties (A2- en A2B-nieren worden niet geaccepteerd voor B-ontvangers)
- Positieve serologie voor HIV
- Klinische tekenen van HBV-, HCV-, CMV- of EBV-infectie
- EBV-seronegatief of met onbekende EBV-serostatus
- Positieve SARS-CoV-2-tests op elk moment, van screening tot transplantatie
- Actieve tuberculose
- Aanhoudende ernstige infecties zoals beoordeeld door de onderzoeker
- Ernstige andere aandoeningen die behandeling en nauwlettend toezicht vereisen, b.v. hartfalen ≥ graad 4 (New York Heart Association), onstabiele coronaire ziekte of zuurstofafhankelijke ademhalingsziekte
- Een voorgeschiedenis van een bewezen hypercoaguleerbare aandoening
- Aanwezige of voorgeschiedenis van trombotische trombocytopenische purpura (TTP) of bekende familiale voorgeschiedenis van TTP
- Inname van geneesmiddelen in onderzoek (anders dan imlifidase) binnen 5 halfwaardetijden
- Gelijktijdige deelname aan een onderzoek naar medische hulpmiddelen
- Bekende allergie/gevoeligheid (behalve lokale reacties) voor imlifidase of voor een geneesmiddel (of de hulpstoffen) gespecificeerd in het protocol
- Bekende mentale onbekwaamheid of taalbarrières die een adequaat begrip van de informatie over geïnformeerde toestemming en de onderzoeksactiviteiten in de weg staan
- Onvermogen naar het oordeel van de onderzoeker om om enige andere reden deel te nemen aan het onderzoek
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Imlifidase
Imlifidase wordt intraveneus toegediend als één dosis van 0,25 mg/kg gedurende 15 minuten binnen de periode van 24 uur voorafgaand aan de transplantatie.
(Een tweede dosis kan worden gegeven als de kruisproef 4 uur na de eerste dosis positief blijft.)
|
Imlifidase is een immunoglobuline G (IgG)-afbrekend enzym van Streptococcus pyogenes dat zeer specifiek is voor IgG.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aandeel patiënten met DSA -rebound
Tijdsspanne: Tot 3 maanden na transplantatie
|
Het herhaling van DSA kan AMR en een verhoogd risico op transplantaatverlies veroorzaken.
Vanwege de vroege beëindiging van het onderzoek werd het primaire eindpunt beoordeeld als de incidentie van DSA-rebound van ofwel immunodominant of totale DSA tot een gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) niveau dat ≥50% van de pre-imlifidase-waarde tot 3 maanden na transplantatie was (proefdag 91).
|
Tot 3 maanden na transplantatie
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Niveaus van DSA
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór imlifidase tot dag 181
|
Analyse van DSA's voor en na imlifidase zal worden uitgevoerd.
De gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) zal worden gepresenteerd voor de DSA's van de individuele patiënten.
|
Binnen 4 uur vóór imlifidase tot dag 181
|
|
Farmacodynamiek
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór de dosis imlifidase tot dag 10
|
De concentratie van IgG in het serum van de patiënt zal worden gemeten.
Er zullen IgG-fragmenten worden gescoord.
|
Binnen 4 uur vóór de dosis imlifidase tot dag 10
|
|
Aandeel patiënten met nierbiopsie bewezen AMR
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na transplantatie
|
De gestandaardiseerde internationale Banff -classificatie 2019 voor de beoordeling van nier allograftbiopten zal worden gebruikt om AMR's te beoordelen die uit de studie zijn gerapporteerd op basis van voor oorzaak en protocolbiopsieën.
|
Tot 6 maanden na transplantatie
|
|
Aandeel van de patiënt met DSA -rebound
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na transplantatie
|
Zie de beschrijving van de primaire uitkomstmaatregel
|
Tot 6 maanden na transplantatie
|
|
Aandeel patiënten met negatieve FCXM
Tijdsspanne: Tot 24 uur na imlifidase -behandeling
|
Imlifidase is zeer effectief bij het omzetten van een positieve crossmatch naar een negatief
|
Tot 24 uur na imlifidase -behandeling
|
|
Patiënten overleven
Tijdsspanne: 6 maanden na transplantatie
|
De overleving van de patiënt zal worden samengevat aan het einde van het proef.
|
6 maanden na transplantatie
|
|
Nierfunctie beoordeeld door creatinine
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na transplantatie
|
P-creatinine is een maat voor de nierfunctie.
|
Tot 6 maanden na transplantatie
|
|
Nierfunctie beoordeeld door eiwit/creatinineverhouding in urine
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na transplantatie
|
De eiwit/creatinineverhouding in urine is een maat voor de nierfunctie.
Zal worden gemeten tenzij patiënten anurisch zijn.
|
Tot 6 maanden na transplantatie
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (AUC)
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
AUC = gebied onder de imlifidase -plasmaconcentratie versus tijdcurve
|
Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (CMAX)
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
Cmax = maximaal waargenomen plasmaconcentratie van imlifidase na dosering
|
Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (TMAX)
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
tmax = tijdstip voor maximaal waargenomen plasmaconcentratie van imlifidase na dosering
|
Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (CL)
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
CL = klaring van imlifidase
|
Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
|
Imlifidase Pharmacokinetics (VZ)
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
Vz = schijnbaar verdelingsvolume tijdens de terminale fase
|
Binnen 4 uur vóór de Imlifidase -dosis tot dag 15
|
|
Anti-drug antilichamen (ADA) niveaus
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na imlifidase
|
Immunogeniciteit ten opzichte van imlifidase zal worden beoordeeld door de meting van ADA -niveaus in patiëntserum met behulp van een aangepaste immunocap -analyse.
|
Tot 6 maanden na imlifidase
|
|
Verandering van door de patiënt gerapporteerde levensdarigheid, zoals gemeten Promis-SF-8A
Tijdsspanne: Bij screening en dag 181
|
Het Promis Social Health-domein "Vermogen om deel te nemen aan sociale rollen en activiteiten Promis-SF-8" zal worden gebruikt als een maat voor de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de patiënten.
|
Bij screening en dag 181
|
|
Niveaus van complementbindende (C1q) DSA
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór imlifidase tot dag 181
|
Analyse van C1q DSA's voor en na imlifidase zal worden uitgevoerd.
De gemiddelde fluorescentie-intensiteit (MFI) zal worden gepresenteerd voor de C1q DSA's van de individuele patiënten.
|
Binnen 4 uur vóór imlifidase tot dag 181
|
|
Aantal deelnemers met transplantaatoverleving
Tijdsspanne: 6 maanden na transplantatie
|
De overleving van het transplantaat zal aan het einde van de proef worden samengevat.
|
6 maanden na transplantatie
|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen (AE's)
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na transplantatie
|
De veiligheid wordt beoordeeld als type, frequentie en intensiteit van bijwerkingen (AE's)/ernstige bijwerkingen (SAE's), inclusief klinisch relevante veranderingen in klinische laboratoriumtests, vitale functies en ECG)
|
Tot 6 maanden na transplantatie
|
|
Nierfunctie beoordeeld aan de hand van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR)
Tijdsspanne: Tot 6 maanden na transplantatie
|
De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) is een maatstaf voor de nierfunctie. eGFR zal worden berekend zoals beschreven door de aanpassing van de vergelijking van het dieet bij nierziekte (MDRD). De eGFR voor een nier met normale functie is 90 ml/min/1,73m2. Nierziekte wordt gekenmerkt door een verlaagde eGFR-waarde. |
Tot 6 maanden na transplantatie
|
|
Farmacokinetiek van imlifidase (t1/2)
Tijdsspanne: Binnen 4 uur vóór de dosis imlifidase tot dag 15
|
t1/2 = Terminale halfwaardetijd van imlifidase, de tijd die nodig is voordat de concentratie van imlifidase afneemt van de maximale concentratie (Cmax) tot de helft van de Cmax in het bloedplasma. t1/2 alpha = alfafase (distributie/eliminatie) halfwaardetijd, een initiële fase van snelle daling van de plasmaconcentratie. t1/2 bèta = bètafase-halfwaardetijd (eliminatie), een fase van geleidelijke afname van de plasmaconcentratie na de alfafase. |
Binnen 4 uur vóór de dosis imlifidase tot dag 15
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Clinical Operations, Hansa Biopharma AB
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 18-HMedIdeS-16
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .