Zlepšení deficitů zorného pole pomocí neinvazivní mozkové stimulace

Stimulace transkraniálním proudem Neinvazivní stimulace transkraniálním proudem (tCS) je u lidí bezpečně používána po desetiletí. Techniky neinvazivní proudové stimulace využívají zařízení s generátorem proudu napájeným baterií, která mají vestavěný obvod pro omezení proudu nad určitou úroveň, typicky 2 mA (miliampéry). tCS byl v posledním desetiletí široce používán, což prokázalo nevýznamné riziko pro účastníky (Antal a kol., 2017; Brunoni a kol., 2011; Iyer a kol., 2005; Nitsche a kol., 2008; Nitsche & Paulus, 2011 ) Tato studie používá náhodný šum (tj. tRNS), což vede k tomu, že se aplikuje menší čistý náboj než u tDCS (transkraniální stimulace stejnosměrným proudem). V literatuře existuje jen omezené množství zpráv o vedlejších účincích tCS pomocí střídavých proudů (tACS) nebo náhodného šumu (tRNS). Studie, které používaly tACS, také uváděly nežádoucí účinky podobné povahy účinkům popsaným v literatuře tDCS, například bolest hlavy, pocity pod elektrodami a vizuální vjemy (Antal et al., 2017; Antal et al., 2008; Brignani a kol., 2013). Nežádoucí účinky, které byly popsány v literatuře o tCS, jsou zde popsány s cílem nabídnout konzervativní hodnocení možných nežádoucích účinků. Nejběžnější vedlejší účinky spojené s tCS podle nejnovějších dostupných údajů jsou: (Antal et al., 2017; Nitsche & Paulus, 2011; Feurra et al., 2013)

Pocity hlášené subjekty pod elektrodou pro tDCS:

(Tyto pocity mohou někdy pokračovat po celou dobu a krátkou dobu po dokončení tCS, ale obvykle vymizí krátce po zahájení tCS)

Mírné brnění (20-70 %) Lehké svědění (30-40 %) Mírné pálení (10-22 %) Nepohodlí nebo mírná bolest (10-18 %)

Hlášené účinky, ke kterým dochází pouze během tCS:

Vizuální vjem při zapínání a vypínání stimulace (11 %)

Mezi další účinky, které se mohou vyskytnout během a po tCS, patří:

Střední únava (35 %) Zarudnutí kůže (30 %) Bolest hlavy (10-15 %) Potíže s koncentrací (11 %)

Kromě toho byly popsány následující vzácné nežádoucí účinky:

Nevolnost (3 %) Nervozita (<5 %) Zvonění v uchu (<1 %) Hypománie byla hlášena u několika účastníků, kteří dostávali tDCS pro bipolární poruchu a depresi, ale nikdy u normálních kontrol. Subjekty s anamnézou psychiatrické poruchy budou ze studie vyloučeny.

Ačkoli to nikdy nebylo hlášeno u tCS, záchvaty jsou teoretickým rizikem. Konsenzuální dokument podporuje, že záchvat související s tCS (včetně tRNS použitého v tomto protokolu) nebyl nikdy v literatuře popsán, včetně studií provedených u starších subjektů a subjektů po mrtvici (Antal et al., 2017).

Návštěvy tRNS: Studijní návštěvy tRNS budou prováděny v BIDMC. Účastníci budou moci zmeškat až 15 % návštěv. Další relace budou přidány k dosažení očekávaného počtu návštěv, pokud to bude v rozumném časovém rámci stanoveném zkoušejícím.

Přehled vedlejších účinků a nežádoucích účinků tRNS bude dokončen denně před a po stimulaci. Jakékoli změny v medikaci nebo anamnéze budou denně vyhodnocovány.

Nastavení pro tRNS, které zahrnuje umístění čepice a/nebo pásku s elektrodami na hlavu účastníka a aplikaci gelu pod elektrody – stimulace bude zahájena, jakmile bude program vizuálního tréninku nastaven a připraven ke spuštění (nebo okamžitě, pokud účastník není ve vizuální stimulační skupině) bude podán stimul/sham. To bude trvat 20 - 30 minut. Pokud je účastník ve skupině vizuálního tréninku, bude během této stimulace/falešné provádět počítačový úkol.

V rámci každé skupiny bude polovina kohorty stimulována tRNS a druhá polovina bude stimulována falešně. Zaměřena bude hemisféra mozku s lézí V1 u subjektů s VFD a homologní oblast ve zdravé hemisféře. Pro tRNS bude 20 - 30 min proudu 1,0 mA dodáváno do elektrod bilaterálně umístěných nad O1/O2 (Herpich et al., 2019). Směr proudu bude náhodně oscilovat ve vysokofrekvenčním rozsahu (101-640Hz). Pro simulaci budou použity stejné parametry stimulace jako v aktivním stavu, s výjimkou toho, že stimulátor bude naprogramován tak, aby se po 20s náběhu na 1,0 mA vypnul. Při této proceduře „fade in“ účastníci hlásí podobný pocit na pokožce hlavy jak pro skutečnou stimulaci, tak pro simulovanou stimulaci. Všechna zařízení používaná pro stimulaci mají „slepé režimy“, kdy výzkumník a účastník jsou zaslepeni vůči typu stimulace.

Plán monitorování a bezpečnosti Nežádoucí účinky budou shromažďovány od začátku experimentálního protokolu do konce účasti ve studii. Všechny nežádoucí příhody, bez ohledu na přisouzení tRNS nebo hodnocení před/po, budou shromažďovány a zaznamenány pomocí standardního formuláře nežádoucích příhod. Účastníci budou denně otevřeně dotázáni na přítomnost takových událostí. Intenzita každé nežádoucí příhody bude klasifikována jako mírná, střední nebo závažná. Pokud dojde k události, která se neočekává (např. není popsána ve výzkumném protokolu), která naznačuje změnu kognice nebo vidění od výchozích hodnot a/nebo vyžaduje okamžitou pozornost, jako je záchvat, MD studie (nebo zkoušející, který ji zastřešuje) budou v reálném čase informováni o posouzení události, poradenství ohledně okamžité péče o účastníka a stanovení nezbytných kroků při hlášení. Jakékoli události, které jsou závažné nebo neočekávané povahy, závažnosti nebo frekvence ve srovnání s riziky popsanými v plánu studie, budou přezkoumány hlavním zkoušejícím, aby určil vztah události ke studii. Události podléhající hlášení budou předloženy BIDMC podle stanovených zásad.

Licencovaný lékař, akreditovaný u BIDMC, bude k dispozici pagerem během všech návštěv tRNS na BIDMC. Kromě toho je osoba, která aplikuje tRNS, vyškolena k tomu, aby během sezení průběžně hodnotila účastníky, aby monitorovala nepohodlí, identifikovala časné příznaky synkopy (např. pocení, bledost) a rozpoznání záchvatů. Kromě toho jsou všichni zaměstnanci školeni, aby uplatňovali základní opatření k zajištění bezpečnosti účastníků. Pokud například účastník pociťuje presynkopální symptomy nebo synkopální příhodu, bude mu poskytnuta okamžitá péče k úlevě od symptomů (např. bude umístěn do polohy naklonění). Kromě toho jsou výzkumné sestry v centru k dispozici, aby pomohly s rychlým hodnocením účastníka, implementací opatření na zotavení a monitorováním podle potřeby.

Nábor pacientů s cévní mozkovou příhodou se bude rekrutovat z iktové jednotky v Beth Israel Deaconess Medical Center. Počáteční třídění určí původní úroveň deficitu zorného pole v akutní fázi retrospektivní kontrolou tabulek účastníků a pohledem na položky NIH Stroke Scale (NIHSS) pro zrakové deficity. Pacienti, kteří mají deficit zorného pole a splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou kontaktováni a pozváni k účasti.

Žádáme zájemce o studii, aby kontaktovali Centrum pro neinvazivní mozkovou stimulaci při BIDMC. Výzkumný asistent vysvětlí cíl a design studie. Pokud má účastník o studii zájem, bude proveden telefonický rozhovor, aby se vyloučila některá vylučovací kritéria. Pokud se účastník kvalifikuje pro studii, bude pozván na BIDMC, kde bude studie znovu podrobně vysvětlena a účastník požádán, aby si před vstupem do studie pečlivě přečetl a případně podepsal písemný souhlas. Účastník je vyzván, aby klást otázky.

Velikost vzorku a rozdělení kohort Tato studie je navržena tak, aby testovala: (1) užitečnost různých vizuálních testů, včetně typických psychofyzických testů, při hodnocení zrakových deficitů po poškození zrakové kůry u dospělých; a (2) účinek zrakové rekvalifikace spojené s neinvazivní mozkovou stimulací při obnově zrakového vnímání po poškození zrakové kůry u dospělých účastníků. Na základě předběžných výsledků bude zapsáno 92 účastníků s vadami zorného pole. Tato čísla vycházejí z výpočtu velikosti vzorku z publikovaných výsledků, přičemž incidence kladných odpovědí účastníků byla 60 % (Herpich et al., 2019). Očekává se, že studijní skupina bude vykazovat 75% výskyt, s alfa 0,05 a mocninou 80%. Odhadovaná velikost vzorku je 78. Vzhledem k potenciální vysoké míře nedokončení (15 %) však bude zapsáno 92 účastníků.

Bude vybráno 92 účastníků VFD vyvolaných ischemickými cévními mozkovými příhodami, kteří budou odpovídat za atriční/screeningové výstupy s cílem dokončit 78 hodnotitelných subjektů (15% míra opotřebení). Pro obě skupiny budou vybráni účastníci chronické a subakutní VFD. Ve skupině 1 (trénink + stimulace) bude 36 chronických a 10 subakutních subjektů. Ve skupině 2 (pouze stimulace) bude 36 chronických a 10 subakutních subjektů. Ve všech podskupinách budou mít subjekty 50% šanci na skutečnou vs falešnou stimulaci. Subakutní je definován jako méně než 6 měsíců po cévní mozkové příhodě před vstupem do studie. Chronická je definována jako více než 6 měsíců po cévní mozkové příhodě před vstupem do studie.

Statistická analýza Statistika Studentova t-testu a multifaktoriální návrh ANOVA budou použity k prokázání významnosti účinků. Na základě podobných experimentů na zvířatech a normálních lidech a vzhledem k vědeckým cílům je velikost vzorku vhodná a dostatečná. Primárním cílovým bodem je: zlepšení v úloze pohybové diskriminace po tréninku v nedostatečném zorném poli. Sekundárními cílovými body jsou: (a) zlepšení v dotazníku The National Eye Institute 25-Item Visual Function Questionnaire (NEI-VFQ-25); (b) zmenšení slepé oblasti ve zorných polích měřené Humphreyho perimetrií. Analýza bude provedena pomocí MATLABu. Data budou uložena na disku R v BIDMC. Analýza dat EEG: Před zprůměrováním bude provedena off-line kontrola a odstranění všech epoch EEG s artefakty (např. mrkání očí a pohyby očí). Provede se 60-100 opakování každého stavu s <15 % zamítnutých pokusů u všech subjektů. Průměry budou vypočítány pro každý subjekt pro každou elektrodu a každý stimulační stav. Zprůměrované odezvy budou použity k identifikaci požadovaných složek tvaru vlny (P1, N1, N2, P2 a pozdní píky). Špičkové amplitudy a latence složky N200 vzhledem k nástupu pohybu budou analyzovány samostatně pro horizontální (vlevo, vpravo) a radiální (in, out) podněty. Vrcholové amplitudy a latence N200 ze všech lokalit budou zadány ve smíšených měřeních ANOVA návrhů se skupinou jako faktorem mezi subjekty a místem elektrody (např. Fz, FCz, Cz, CPz, Pz, Oz) jako faktor v rámci předmětů. Pro faktor místa záznamu bude použita skleníková-Geisserova úprava pro stupně volnosti z důvodu přirozeného porušení předpokladů sféricity opakovaných měření. Tam, kde je to vhodné, budou prováděny post-hoc analýzy s použitím Tukeyho HSD testů a chybovosti typu I v rodině 0,05.

Bezpečnost dat a audit Pro zajištění důvěrnosti a soukromí chráněných zdravotních informací bude každému subjektu studie přiděleno jedinečné kódové číslo. Samostatný protokol spojující jméno účastníka s číslem studie a identifikátory bude uchováván v datovém souboru chráněném heslem, ke kterému mají přístup pouze řešitelé studie. Jména nebudou poskytnuta externím zdrojům jiným než zaměstnancům protokolu MRI Centra pro vědu o mozku, jakmile subjekty podepíší souhlas a souhlasí s tím, že se v případě potřeby zúčastní studie. Nebudou zveřejněny žádné identifikační údaje, ve kterých by bylo možné účastníka odlišit. Data z této studie budou vložena a uložena na zabezpečeném disku dostupném výzkumníkům ve studii za firewallem BIDMC. Všechny informace potřebné v jiném centru budou poskytnuty prostřednictvím zabezpečeného e-mailu a/nebo zabezpečeného přenosu souborů.