Adjuvantní léčba deintenzifikace po transorální operaci u spinocelulárního karcinomu pozitivního na lidský papilomavirus

Orofaryngeální spinocelulární karcinom (OPSCC) zaznamenal v posledních dvou desetiletích dramatický nárůst incidence. To je z velké části způsobeno zvýšeným výskytem malignity pozitivní na lidský papilomavirus (HPV+) v orofaryngu. Ve skutečnosti HPV-pozitivní (HPV+) OPSCC překonal rakovinu děložního čípku jako nejběžnější malignitu související s HPV ve Spojených státech. Se současnou rozšířenou prevalencí HPV infekce bude tedy OPSCC i nadále hlavním faktorem v léčbě rakoviny v národním zdravotnickém prostředí v nadcházejících letech.

Naštěstí mají pacienti s HPV+ OPSCC podstatně lepší odpověď na léčbu a celkové přežití (OS) ve srovnání s pacienty s HPV-negativní malignitou. Předchozí chirurgické postupy k odstranění nádorů v orofaryngu byly velmi invazivní a vysoce morbidní a vyžadovaly incize obličeje a krku spolu s mandibulotomií a faryngotomickými přístupy. Proto se léčebná paradigmata posunula k upřednostňování souběžné chemoradiace jako primární léčebné modality před primární operací. Akutní a dlouhodobá toxicita chemoradiace však může být významná, včetně dysfunkce polykání, poruchy řeči, poruchy chuti, mukozitidy, xerostomie, fibrózy, osteoradionekrózy, neutropenie, neurotoxicity a onemocnění zubů. Se zlepšenou mírou přežití související s HPV+ OPSCC přežívá více pacientů své onemocnění a pociťuje tyto vedlejší účinky, které negativně ovlivňují kvalitu života (QOL).

S časnými studiemi, které stanovily příznivější prognózu spojenou s HPV+ OPSCC9, byl stagingový systém pro OPSCC zcela změněn, přičemž HPV+ OPSCC získal svůj vlastní samostatný systém od svého HPV negativního protějšku. I při vyšší nodální zátěži má HPV+ OPSCC nižší stadia, což odráží zlepšenou léčebnou odpověď tohoto onemocnění. Je pozoruhodné, že tato reklasifikace vynechala extranodální extenzi (ENE) jako součást N stagingu.

Nástup transorální robotické chirurgie (TORS) prostřednictvím chirurgického systému da Vinci a dalších minimálně invazivních technik znovu potvrdil chirurgickou terapii jako primární možnost léčby, protože tyto přístupy umožňují rychlejší zotavení a udělují pacientům nižší morbiditu. Bezpečnost a onkologická účinnost TORS byla pro léčbu OPSCC dobře prokázána. Například v jedné velké multiinstitucionální studii se 410 pacienty podstupujícími TORS byla míra lokoregionální kontroly za 2 roky 91,8 %, míra přežití specifické pro onemocnění 94,5 % a celkové přežití 91 %13. Nyní většina pacientů podstupuje operaci pro onemocnění T1-T2 (82 %) ve Spojených státech podle analýzy National Cancer Data Base.

Cílem primární chirurgické terapie je minimalizovat dlouhodobou toxicitu eliminací potřeby chemoterapie, snížením intenzity záření na adjuvantní dávky a v některých případech i úplným odstraněním potřeby adjuvantní terapie, přičemž stále poskytuje ekvivalentní nebo dokonce lepší onkologické výsledky ve srovnání se standardními chemoradiace. Výsledným efektem je zlepšení funkčních výsledků a QOL u pacientů, kteří přežívají své onemocnění. Převládající filozofií léčby v onkologii hlavy a krku je, že další deintenzifikační léčba by mohla stále poskytovat ekvivalentní onkologické výsledky a zároveň dále snížit profily toxicity a ještě více zlepšit funkční výsledky. V současné době existuje mnoho studií zkoumajících deintenzifikaci ve snaze minimalizovat nemocnost pacientů a strategie se velmi lišily. Stále však neexistuje žádný důkaz úrovně I pro deintenzifikaci a rozhodně neexistuje konsenzus o nejlepších strategiích léčby, které by se měly v blízké budoucnosti posunout vpřed.

Jednou z takových studií zaměřených na chirurgickou terapii s deeskalovanou radioterapií je ECOG-3311, randomizovaná studie fáze II, která se zaměřuje na primární chirurgický přístup pro cT1-2 N1-2b (podle AJCC 7. vydání) HPV+ OPSCC. Studie snižuje adjuvantní dávku záření na 50 šedých u pacientů se středním rizikem na základě výsledků chirurgické patologie. Ale i v této studii téměř třetina pacientů dostávala adjuvantní chemoradiační terapii, což vyvolává obavy z ještě horších funkčních výsledků u pacientů, kteří dostávali trojitou modalitu (chirurgii, ozařování a chemoterapii). Na konečné výsledky této studie se stále čeká.

V další studii fáze II skupina Mayo Clinic randomizovala pacienty buď ke standardní adjuvantní léčbě, nebo deintenzifikované léčbě po TORS, přičemž v druhé skupině bylo podáváno 30 až 36 Gray záření spolu se současnou infuzí docetaxelu. V této studii byly nejdůležitějšími rizikovými faktory progrese vyšší T stadium, onemocnění pN2 (5 nebo více pozitivních uzlin) a přítomnost ENE. Navíc pacienti s pN2 a ENE byli vystaveni vysokému riziku vzdáleného selhání. Míra 3letého přežití bez progrese (PFS) pro deintenzifikovanou kohortu byla 87 % ve srovnání se standardní kohortou PFS 90 %. Skupina stále dospěla k závěru, že i pacienti s vysoce rizikovými rysy mohou mít prospěch z deintenzifikace, protože obě skupiny si vedly špatně z hlediska vzdáleného onemocnění.

Jiné studie prokázaly význam onemocnění pN2 také s vyšším rizikem vzdáleného onemocnění. Ve velké multiinstitucionální studii pacienti s HPV+ OPSCC, kteří podstoupili primární chirurgickou léčbu a zjistili, že mají 4 nebo méně pozitivních uzlin, zlepšili 5leté celkové přežití ve srovnání s pacienty s 5 nebo více pozitivními uzlinami (89 % oproti 71 %, resp. ). To byl základ pro změnu stagingu pro AJCC 8. vydání, ve kterém byl pN1 označen pro 1 až 4 pozitivní uzliny a pN2 pro 5 nebo více pozitivních uzlin. Kromě toho byl ENE odstraněn jako stratifikační faktor ve stádiu N pro HPV+ OPSCC, jak již bylo zmíněno. Význam ENE zůstává předmětem sporu a v současné době neexistuje žádný důkaz úrovně I pro optimální management ENE v adjuvantní léčbě chirurgicky zvládnutého HPV+ OPSCC. Často se doporučuje chemoterapie, pokud je identifikována ENE, ale přidání třetí modality významně zhoršuje profil toxicity, aniž by zaručeně poskytovalo výhody. Nedávná doporučení NCCN doporučují adjuvantní záření 44 až 50 šedé u nízkého rizika, 54 až 63 šedé u středního rizika a 60 až 66 šedé u vysoce rizikových pacientů, s nebo bez přidání chemoterapie.

O klinickém dopadu HPV+ OPSCC v budoucnosti národního systému zdravotní péče není pochyb. Navzdory tomu stále neexistuje konsenzus o nejlepších léčebných strategiích pro toto onemocnění. Vyšetřovatelé IU provedli za poslední čtyři roky od zahájení programu robotické chirurgie hlavy a krku přes 125 operací TORS s vynikajícími onkologickými výsledky. Vyšetřovatelé očekávají, že chirurgický objem bude nadále růst, protože se léčebné paradigma posouvá zpět k primární chirurgii a výskyt HPV+ OPSCC stále stoupá. Účelem této prospektivní studie fáze II je tedy posoudit bezpečnost a účinnost deintenzifikace po chirurgické léčbě v časném stadiu HPV+ OPSCC vyhodnocením onkologických výsledků, profilů toxicity, funkčních výsledků a měření kvality života a porovnat tyto faktory s historickými kontrolami. Tento protokol se také snaží jasněji definovat nastavení a bezpečnost eliminace chemoterapie v adjuvantní léčbě po transorální operaci pro HPV+ OPSCC.