Adjuvansbehandling deintensifisering etter transoral kirurgi for humant papillomavirus-positivt plateepitelkarsinom

Orofaryngeal plateepitelkarsinom (OPSCC) har sett en dramatisk økning i forekomst de siste to tiårene. Dette skyldes i stor grad den økte forekomsten av human papillomavirus-positiv (HPV+) malignitet i orofarynx. Faktisk har HPV-positiv (HPV+) OPSCC overgått livmorhalskreft som den vanligste HPV-relaterte maligniteten i USA. Med dagens utbredte utbredelse av HPV-infeksjon, vil OPSCC derfor fortsette å være en viktig faktor i kreftbehandling i det nasjonale helselandskapet i årene som kommer.

Heldigvis har pasienter med HPV+ OPSCC betydelig forbedret behandlingsrespons og total overlevelse (OS) sammenlignet med de med HPV-negativ malignitet. Tidligere kirurgiske prosedyrer for å fjerne svulster i orofarynx var svært invasive og svært syke, og krevde ansikts- og nakkesnitt sammen med mandibulotomi og faryngotomi. Derfor endret behandlingsparadigmer seg for å favorisere samtidig kjemoradiasjon som den primære behandlingsmodaliteten fremfor primær kirurgi. Imidlertid kan den akutte og langsiktige toksisiteten av kjemoradiasjon være betydelig, inkludert svelgedysfunksjon, taleforstyrrelse, smaksforstyrrelser, mukositt, xerostomi, fibrose, osteoradionekrose, nøytropeni, nevrotoksisitet og tannsykdommer. Med forbedrede overlevelsesrater assosiert med HPV+ OPSCC, overlever flere pasienter sykdommen og opplever disse bivirkningene, noe som påvirker livskvaliteten negativt.

Med tidlige studier som etablerte den mer gunstige prognosen assosiert med HPV+ OPSCC9, ble stadiesystemet for OPSCC fullstendig endret, med HPV+ OPSCC gitt sitt eget separate system fra sin HPV-negative motpart. Selv med høyere nodalbelastning har HPV+ OPSCC lavere stadier, noe som reflekterer forbedret behandlingsrespons av denne sykdommen. Spesielt utelot denne omklassifiseringen ekstranodal forlengelse (ENE) som en komponent av N-stagingen.

Fremkomsten av transoral robotkirurgi (TORS) via da Vinci kirurgiske system, og andre minimalt invasive teknikker, har bekreftet kirurgisk terapi som et primært behandlingsalternativ, da disse tilnærmingene gir raskere restitusjonstider og gir mindre sykelighet til pasientene. Sikkerheten og onkologisk effekt av TORS er veletablert for behandling av OPSCC. For eksempel, i en stor multi-institusjonell studie av 410 pasienter som gjennomgikk TORS, var den 2-årige lokoregionale kontrollraten 91,8 %, sykdomsspesifikk overlevelsesrate 94,5 % og total overlevelse 91 %13. Nå gjennomgår flertallet av pasientene kirurgi for T1-T2 sykdom (82 %) i USA ifølge en analyse av National Cancer Data Base.

Målet med primær kirurgisk terapi er å minimere langsiktig toksisitet ved å eliminere behovet for kjemoterapi, redusere strålingsintensiteten til adjuvante doser, og i noen tilfeller helt eliminere behovet for adjuvant terapi samtidig som det gir likeverdige eller til og med overlegne onkologiske resultater sammenlignet med standard. kjemoradiasjon. De resulterende effektene er forbedring i funksjonelle resultater og QOL for pasienter som overlever sykdommen. Den rådende behandlingsfilosofien innen hode- og nakkeonkologi er at ytterligere intensiverende behandling fortsatt kan gi tilsvarende onkologiske utfall, samtidig som den reduserer toksisitetsprofilene ytterligere og forbedrer funksjonelle utfall enda mer. Det er nå mange forsøk som undersøker deintensifisering i et forsøk på å minimere sykelighet som pasienter pådrar seg, og strategier har variert sterkt. Men fortsatt er det ingen nivå I-bevis for deintensifisering, og absolutt ingen konsensus om de beste strategiene for behandling fremover i nær fremtid.

En slik studie med fokus på kirurgisk terapi med deeskalert strålebehandling er ECOG-3311, en randomisert fase II-studie som fokuserer på en primær kirurgisk tilnærming for cT1-2 N1-2b (i henhold til AJCC 7. utgave) HPV+ OPSCC. Studien deeskalerer den adjuvante stråledosen til 50 grå for pasienter med middels risiko basert på kirurgiske patologiresultater. Men selv i denne studien mottok nesten en tredjedel av pasientene adjuvant cellegiftbehandling, noe som vekker bekymring for enda verre funksjonelle utfall hos de pasientene som fikk trippel-modalitetsterapi (kirurgi, stråling og cellegift). De endelige resultatene av denne studien venter fortsatt.

I en annen fase II-studie randomiserte Mayo Clinic-gruppen pasienter til enten standard adjuvant behandling eller intensivert behandling etter TORS, og administrerte mellom 30 og 36 Gray av stråling sammen med samtidig infusjon av docetaxel i den sistnevnte gruppen. I den studien var de viktigste risikofaktorene for progresjon høyere T-stadium, pN2-sykdom (5 eller flere positive noder) og tilstedeværelsen av ENE. Dessuten hadde de med pN2 og ENE høy risiko for fjernsvikt. 3-års progresjonsfri overlevelse (PFS) rate for den intensiverte kohorten var 87 %, sammenlignet med standard kohort PFS på 90 %. Gruppen konkluderte fortsatt med at selv pasienter med høyrisikofunksjoner fortsatt kunne ha nytte av intensivering ettersom begge gruppene klarte seg dårlig fra et fjernt sykdomssynspunkt.

Andre studier har vist betydningen av å ha pN2-sykdom også, med tilhørende høyere risiko for fjern sykdom. I en stor multi-institusjonell studie hadde pasienter med HPV+ OPSCC som gjennomgikk primær kirurgisk behandling og fant å ha 4 eller færre positive noder forbedret 5-års total overlevelse sammenlignet med de med 5 eller flere positive noder (henholdsvis 89 % vs 71 % ). Dette var grunnlaget for endringen i iscenesettelse for AJCC 8. utgave der pN1 ble utpekt for 1 til 4 positive noder og pN2 for 5 eller flere positive noder. Dessuten ble ENE fjernet som en stratifiserende faktor i N-stadiene for HPV+ OPSCC, som tidligere nevnt. Betydningen av ENE er fortsatt et stridspunkt, og det er foreløpig ingen nivå I-bevis for optimal behandling av ENE i adjuvant-innstillingen for kirurgisk administrert HPV+ OPSCC. Ofte anbefales kjemoterapi hvis ENE er identifisert, men tillegg av den tredje modaliteten forverrer toksisitetsprofilen betydelig uten at det gir fordeler. Nyere NCCN-retningslinjer anbefaler adjuvant stråling på 44 til 50 grå i lav risiko, 54 til 63 grå i middels risiko, og 60 til 66 grå for høyrisikopasienter, med eller uten tillegg av kjemoterapi.

Det er ingen tvil om den kliniske effekten av HPV+ OPSCC i fremtiden til det nasjonale helsevesenet. Til tross for dette er det fortsatt ingen konsensus om de beste behandlingsstrategiene for denne sykdommen. Etterforskerne ved IU har utført over 125 TORS-operasjoner de siste fire årene siden starten av Robotic Head and Neck Surgery Program med utmerkede onkologiske resultater. Etterforskerne forventer at det kirurgiske volumet vil fortsette å vokse ettersom behandlingsparadigmet skifter tilbake til primær kirurgi og forekomsten av HPV+ OPSCC fortsetter å øke. Derfor er formålet med denne fase II prospektive studien å vurdere sikkerheten og effekten av deintensifisering etter kirurgisk behandling i tidlig fase av HPV+ OPSCC ved å evaluere onkologiske utfall, toksisitetsprofiler, funksjonelle utfall og QOL-mål, og sammenligne disse faktorene med historiske kontroller. Denne protokollen søker også å tydeligere definere innstillingen og sikkerheten ved eliminering av kjemoterapi i adjuvant setting etter transoral kirurgi for HPV+ OPSCC.