Adjuvante Behandlung Deintensifikation nach transoraler Chirurgie für humanes Papillomavirus-positives Plattenepithelkarzinom

Oropharyngeale Plattenepithelkarzinome (OPSCC) haben in den letzten zwei Jahrzehnten einen dramatischen Anstieg der Inzidenz erlebt. Dies ist hauptsächlich auf die erhöhte Inzidenz humaner Papillomavirus-positiver (HPV+) Malignome im Oropharynx zurückzuführen. Tatsächlich hat HPV-positive (HPV+) OPSCC Gebärmutterhalskrebs als die häufigste HPV-bedingte bösartige Erkrankung in den Vereinigten Staaten übertroffen. Angesichts der derzeitigen weit verbreiteten Prävalenz von HPV-Infektionen wird OPSCC daher auch in den kommenden Jahren ein wichtiger Faktor in der Krebsbehandlung in der nationalen Gesundheitslandschaft sein.

Glücklicherweise haben Patienten mit HPV+ OPSCC im Vergleich zu Patienten mit HPV-negativer bösartiger Erkrankung das Ansprechen auf die Behandlung und das Gesamtüberleben (OS) erheblich verbessert. Frühere chirurgische Eingriffe zur Entfernung von Tumoren innerhalb des Oropharynx waren sehr invasiv und höchst morbide und erforderten Gesichts- und Halsschnitte zusammen mit Mandibulotomie- und Pharyngotomie-Zugängen. Daher haben sich die Behandlungsparadigmen verschoben, um die gleichzeitige Radiochemotherapie als primäre Behandlungsmethode gegenüber der primären Operation zu bevorzugen. Die akute und langfristige Toxizität der Radiochemotherapie kann jedoch erheblich sein, einschließlich Schluckstörungen, Sprachstörungen, Geschmacksstörungen, Mukositis, Xerostomie, Fibrose, Osteoradionekrose, Neutropenie, Neurotoxizität und Zahnerkrankungen. Mit verbesserten Überlebensraten im Zusammenhang mit HPV+ OPSCC überleben mehr Patienten ihre Krankheit und leiden unter diesen Nebenwirkungen, die sich negativ auf die Lebensqualität (QOL) auswirken.

Mit frühen Studien, die die günstigere Prognose im Zusammenhang mit HPV+ OPSCC9 feststellten, wurde das Staging-System für OPSCC vollständig geändert, wobei HPV+ OPSCC ein eigenes separates System von seinem HPV-negativen Gegenstück erhielt. Selbst bei höherer Lymphknotenbelastung weist HPV+ OPSCC niedrigere Stadien auf, was ein verbessertes Ansprechen auf die Behandlung dieser Krankheit widerspiegelt. Bemerkenswerterweise wurde bei dieser Neuklassifizierung die extranodale Verlängerung (ENE) als Komponente des N-Stagings weggelassen.

Das Aufkommen der transoralen Roboterchirurgie (TORS) über das da Vinci-Chirurgiesystem und andere minimalinvasive Techniken hat die chirurgische Therapie als primäre Behandlungsoption bestätigt, da diese Ansätze schnellere Genesungszeiten bieten und den Patienten weniger Morbidität verleihen. Die Sicherheit und onkologische Wirksamkeit von TORS ist für die Behandlung von OPSCC gut etabliert. Beispielsweise betrug in einer großen multiinstitutionellen Studie mit 410 Patienten, die sich einer TORS unterzogen, die 2-jährige lokoregionäre Kontrollrate 91,8 %, die krankheitsspezifische Überlebensrate 94,5 % und die Gesamtüberlebensrate 91 %13. Laut einer Analyse der National Cancer Data Base unterzieht sich die Mehrheit der Patienten (82%) in den Vereinigten Staaten einer Operation wegen T1-T2-Erkrankung.

Das Ziel der primären chirurgischen Therapie besteht darin, die Langzeittoxizität zu minimieren, indem die Notwendigkeit einer Chemotherapie eliminiert, die Strahlenintensität auf adjuvante Dosen reduziert und in einigen Fällen die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie vollständig vermieden wird, während im Vergleich zum Standard immer noch gleichwertige oder sogar überlegene onkologische Ergebnisse erzielt werden Radiochemotherapie. Die daraus resultierenden Effekte sind eine Verbesserung der funktionellen Ergebnisse und der QOL für Patienten, die ihre Krankheit überleben. Die vorherrschende Behandlungsphilosophie in der Kopf-Hals-Onkologie ist, dass eine weitere Deintensivierungsbehandlung immer noch gleichwertige onkologische Ergebnisse liefern könnte, während die Toxizitätsprofile weiter gesenkt und die funktionellen Ergebnisse noch weiter verbessert werden. Mittlerweile gibt es zahlreiche Studien zur Untersuchung der Entintensivierung, um die Morbidität der Patienten zu minimieren, und die Strategien sind sehr unterschiedlich. Dennoch gibt es keine Beweise der Stufe I für eine Deintensivierung und sicherlich keinen Konsens über die besten Behandlungsstrategien für die nahe Zukunft.

Eine solche Studie, die sich auf die chirurgische Therapie mit deeskalierter Strahlentherapie konzentriert, ist ECOG-3311, eine randomisierte Phase-II-Studie, die sich auf einen primären chirurgischen Ansatz für cT1-2 N1-2b (gemäß AJCC 7. Ausgabe) HPV+ OPSCC konzentriert. Die Studie deeskaliert die adjuvante Strahlendosis auf 50 Gray für Patienten mit mittlerem Risiko, basierend auf den Ergebnissen der chirurgischen Pathologie. Aber selbst in dieser Studie erhielt fast ein Drittel der Patienten eine adjuvante Radiochemotherapie, was Bedenken hinsichtlich noch schlechterer funktioneller Ergebnisse bei Patienten aufwirft, die eine Dreifachtherapie (Operation, Bestrahlung und Chemotherapie) erhalten. Die endgültigen Ergebnisse dieser Studie stehen noch aus.

In einer anderen Phase-II-Studie randomisierte die Mayo Clinic-Gruppe Patienten entweder einer adjuvanten Standardbehandlung oder einer deintensivierten Behandlung nach TORS, wobei in der letzteren Gruppe zwischen 30 und 36 Gray Bestrahlung zusammen mit einer gleichzeitigen Docetaxel-Infusion verabreicht wurden. In dieser Studie waren die wichtigsten Risikofaktoren für eine Progression ein höheres T-Stadium, eine pN2-Krankheit (5 oder mehr positive Knoten) und das Vorhandensein von ENE. Darüber hinaus waren diejenigen mit pN2 und ENE einem hohen Risiko für Fernversagen ausgesetzt. Die 3-Jahres-Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) für die deintensivierte Kohorte betrug 87 %, verglichen mit dem PFS der Standardkohorte von 90 %. Die Gruppe kam dennoch zu dem Schluss, dass selbst Patienten mit Hochrisikomerkmalen dennoch von einer Deintensivierung profitieren könnten, da beide Gruppen vom Standpunkt einer entfernten Krankheit schlecht abschneiden.

Andere Studien haben die Bedeutung einer pN2-Erkrankung mit einem damit verbundenen höheren Risiko für eine Fernerkrankung gezeigt. In einer großen multiinstitutionellen Studie hatten Patienten mit HPV+ OPSCC, die sich einer primären chirurgischen Therapie unterzogen und bei denen 4 oder weniger positive Lymphknoten festgestellt wurden, ein verbessertes 5-Jahres-Gesamtüberleben im Vergleich zu Patienten mit 5 oder mehr positiven Lymphknoten (89 % bzw. 71 %). ). Dies war die Grundlage für die Änderung der Einstufung für die 8. Ausgabe des AJCC, in der pN1 für 1 bis 4 positive Knoten und pN2 für 5 oder mehr positive Knoten bestimmt wurde. Darüber hinaus wurde ENE als stratifizierender Faktor in der N-Klassifizierung für HPV+ OPSCC, wie zuvor erwähnt, entfernt. Die Bedeutung von ENE bleibt ein Streitpunkt, und es gibt derzeit keine Evidenz der Stufe I für das optimale Management von ENE im adjuvanten Setting bei chirurgisch behandeltem HPV+ OPSCC. Häufig wird eine Chemotherapie empfohlen, wenn ENE identifiziert wird, aber die Hinzufügung der dritten Modalität verschlechtert das Toxizitätsprofil erheblich, ohne dass ein sicherer Nutzen erzielt wird. Jüngste NCCN-Richtlinien empfehlen eine adjuvante Bestrahlung von 44 bis 50 Gray bei niedrigem Risiko, 54 bis 63 Gray bei mittlerem Risiko und 60 bis 66 Gray für Patienten mit hohem Risiko, mit oder ohne zusätzliche Chemotherapie.

Es besteht kein Zweifel an den klinischen Auswirkungen von HPV+ OPSCC auf die Zukunft des nationalen Gesundheitssystems. Trotzdem gibt es immer noch keinen Konsens über die besten Behandlungsstrategien für diese Krankheit. Die Ermittler der IU haben in den letzten vier Jahren seit Beginn des Robotic Head and Neck Surgery Program über 125 TORS-Operationen mit hervorragenden onkologischen Ergebnissen durchgeführt. Die Forscher gehen davon aus, dass das chirurgische Volumen weiter wachsen wird, da sich das Behandlungsparadigma zurück zur primären Operation verlagert und die Inzidenz von HPV+ OPSCC weiter zunimmt. Daher besteht der Zweck dieser prospektiven Phase-II-Studie darin, die Sicherheit und Wirksamkeit der Deintensivierung nach chirurgischer Therapie im Frühstadium von HPV+ OPSCC zu bewerten, indem onkologische Ergebnisse, Toxizitätsprofile, funktionelle Ergebnisse und QOL-Maßnahmen bewertet und diese Faktoren mit historischen Kontrollen verglichen werden. Dieses Protokoll zielt auch darauf ab, das Setting und die Sicherheit der Eliminierung der Chemotherapie im adjuvanten Setting nach einer transoralen Operation bei HPV+ OPSCC klarer zu definieren.