Adjuváns kezelés intenzifikáció transzorális műtét után humán papillomavírus-pozitív laphámsejtes karcinóma esetén

A szájüregi laphámsejtes karcinóma (OPSCC) előfordulása drámai mértékben megnőtt az elmúlt két évtizedben. Ez nagyrészt a humán papillomavírus-pozitív (HPV+) rosszindulatú daganatok megnövekedett előfordulásának köszönhető az oropharynxon belül. Valójában a HPV-pozitív (HPV+) OPSCC megelőzte a méhnyakrákot, mint a leggyakoribb HPV-vel kapcsolatos rosszindulatú daganatot az Egyesült Államokban. Így a HPV-fertőzés jelenlegi széleskörű elterjedtsége mellett az OPSCC az elkövetkező években is a rákkezelés egyik fő tényezője lesz a nemzeti egészségügyi környezetben.

Szerencsére a HPV+ OPSCC-ben szenvedő betegeknél lényegesen javult a kezelésre adott válasz és a teljes túlélés (OS) a HPV-negatív rosszindulatú betegekhez képest. Az oropharynxon belüli daganatok eltávolítására irányuló korábbi sebészeti eljárások nagyon invazívak és nagyon morbidak voltak, arc- és nyakmetszéseket, valamint mandibulotomiát és pharyngotomiát igényeltek. Ezért a kezelési paradigmák az egyidejű kemoradiációt részesítették előnyben, mint elsődleges kezelési módot az elsődleges műtétekkel szemben. A kemosugárzás akut és hosszú távú toxicitása azonban jelentős lehet, beleértve a nyelési diszfunkciót, a beszédzavart, az ízérzészavart, a nyálkahártyagyulladást, a xerostomiát, a fibrózist, az oszteoradionekrózist, a neutropéniát, a neurotoxicitást és a fogászati ​​betegségeket. A HPV+ OPSCC-vel összefüggő javuló túlélési aránynak köszönhetően több beteg éli túl a betegségét, és tapasztalja ezeket a mellékhatásokat, amelyek negatívan befolyásolják az életminőséget (QOL).

A HPV+ OPSCC9-hez köthető kedvezőbb prognózist megalapozó korai tanulmányokkal az OPSCC stádiumrendszere teljesen megváltozott, és a HPV+ OPSCC külön rendszert kapott a HPV negatív megfelelőjétől. Még nagyobb csomóponti terhelés mellett is a HPV+ OPSCC alacsonyabb stádiumú, ami a betegség jobb kezelési reakcióját tükrözi. Nevezetesen, ez az átsorolás kihagyta az extranodális kiterjesztést (ENE) az N szakaszolás egyik összetevőjeként.

A da Vinci sebészeti rendszeren keresztüli transzorális robotsebészet (TORS) és más minimálisan invazív technikák megjelenése megerősítette, hogy a sebészeti terápia elsődleges kezelési lehetőség, mivel ezek a megközelítések gyorsabb felépülési időt biztosítanak, és kevesebb morbiditást biztosítanak a betegeknek. A TORS biztonságossága és onkológiai hatékonysága jól megalapozott az OPSCC kezelésében. Például egy nagy, több intézményt érintő, 410 TORS-en áteső beteg bevonásával végzett vizsgálatban a 2 éves lokoregionális kontroll aránya 91,8%, a betegségspecifikus túlélési arány 94,5%, a teljes túlélés pedig 91% volt13. A National Cancer Data Base elemzése szerint jelenleg a betegek többsége (82%) műtéten esik át T1-T2 betegség miatt az Egyesült Államokban.

Az elsődleges sebészeti terápia célja a hosszú távú toxicitás minimalizálása a kemoterápia szükségességének kiküszöbölésével, a sugárintenzitás csökkentésével az adjuváns dózisokig, és bizonyos esetekben teljesen elkerülhető az adjuváns terápia szükségessége, miközben továbbra is a standardhoz képest egyenértékű vagy akár jobb onkológiai eredményeket biztosít. kemosugárzás. Az ebből eredő hatások a funkcionális eredmények és a betegségüket túlélő betegek életminőségének javulása. A fej-nyaki onkológián belül az uralkodó kezelési filozófia az, hogy a további deintenzív kezelés továbbra is egyenértékű onkológiai eredményeket biztosíthat, miközben tovább csökkenti a toxicitási profilokat és még jobban javítja a funkcionális eredményeket. Jelenleg számos vizsgálat folyik a deintenzifikációval a betegek morbiditásának minimalizálása érdekében, és a stratégiák nagyon eltérőek. Ennek ellenére nincs I. szintű bizonyíték a deintenzifikációra, és természetesen nincs konszenzus a közeljövőben történő kezelés legjobb stratégiáiról.

Az egyik ilyen, a deeszkalált sugárterápiával végzett sebészeti terápiára összpontosító vizsgálat az ECOG-3311, egy randomizált II. fázisú vizsgálat, amely a cT1-2 N1-2b (az AJCC 7. kiadása szerint) HPV+ OPSCC elsődleges sebészeti megközelítésére összpontosít. A tanulmány a sebészeti patológiai eredmények alapján 50 grey-re csökkenti az adjuváns sugárdózist közepes kockázatú betegek esetében. De még ebben a vizsgálatban is a betegek közel harmada részesült adjuváns kemoradiációs terápiában, ami aggodalomra ad okot a hármas modalitású terápiában (műtét, sugár- és kemoterápia) részesülő betegek még rosszabb funkcionális kimenetelével kapcsolatban. Ennek a tanulmánynak a végeredménye még várat magára.

Egy másik II. fázisú vizsgálatban a Mayo Clinic csoport randomizálta a betegeket standard adjuváns kezelésre vagy TORS utáni deintenzifikált kezelésre, 30-36 Gray sugárzást és egyidejű docetaxel infúziót adva az utóbbi csoportban. Ebben a vizsgálatban a progresszió legfontosabb kockázati tényezői a magasabb T-stádium, a pN2-betegség (5 vagy több pozitív csomópont) és az ENE jelenléte voltak. Ezenkívül a pN2-vel és ENE-vel rendelkezőknél nagy volt a távoli kudarc kockázata. A 3 éves progressziómentes túlélés (PFS) aránya a deintenzifikált kohorszban 87% volt, míg a standard kohorsz PFS 90%. A csoport továbbra is arra a következtetésre jutott, hogy még a magas kockázati jellemzőkkel rendelkező betegek is profitálhatnak a deintenzifikációból, mivel mindkét csoport rosszul teljesített a betegség távoli szempontjából.

Más tanulmányok kimutatták a pN2-betegség jelentőségét is, amely a távoli betegségek magasabb kockázatával jár. Egy nagy, több intézményre kiterjedő vizsgálatban a HPV+ OPSCC-ben szenvedő betegek, akiknél elsődleges sebészeti kezelésen estek át, és 4 vagy kevesebb pozitív csomót találtak, javult az 5 éves teljes túlélés az 5 vagy több pozitív csomóponttal rendelkezőkhöz képest (89% vs 71%). ). Ez volt az alapja az AJCC 8. kiadás stádiumbeosztásának megváltoztatásának, amelyben a pN1-et 1-4 pozitív csomópontra, a pN2-t pedig 5 vagy több pozitív csomópontra jelölték. Ezen túlmenően, az ENE-t eltávolították, mint rétegződési tényezőt a HPV+ OPSCC N-stádiumának meghatározásában, amint azt korábban említettük. Az ENE jelentősége továbbra is vita tárgyát képezi, és jelenleg nincs I. szintű bizonyíték az ENE optimális kezelésére sebészileg kezelt HPV+ OPSCC adjuváns környezetben. Gyakran kemoterápia javasolt, ha ENE-t azonosítanak, de a harmadik modalitás hozzáadása jelentősen rontja a toxicitási profilt anélkül, hogy biztosan előnyt jelentene. A legújabb NCCN-irányelvek alacsony kockázatú betegeknél 44-50 szürke, közepes kockázatú betegeknél 54-63 szürke és magas kockázatú betegeknél 60-66 szürke adjuváns sugárzást javasolnak, kemoterápia kiegészítésével vagy anélkül.

Nem fér kétség a HPV+ OPSCC klinikai hatásaihoz a nemzeti egészségügyi rendszer jövőjében. Ennek ellenére még mindig nincs konszenzus a betegség legjobb kezelési stratégiáiról. Az IU kutatói több mint 125 TORS-műtétet hajtottak végre az elmúlt négy évben a robotos fej- és nyaksebészeti program kezdete óta, kiváló onkológiai eredménnyel. A kutatók arra számítanak, hogy a műtéti mennyiség tovább növekszik, ahogy a kezelési paradigma visszavált az elsődleges műtétre, és a HPV+ OPSCC előfordulása tovább növekszik. Így ennek a II. fázisú prospektív vizsgálatnak az a célja, hogy a korai stádiumú HPV+ OPSCC műtéti terápia utáni deintenzifikáció biztonságosságát és hatásosságát értékelje az onkológiai kimenetelek, a toxicitási profilok, a funkcionális kimenetelek és a QOL mérések értékelésével, és összehasonlítsa ezeket a tényezőket a múltbeli kontrollokkal. Ez a protokoll arra is törekszik, hogy pontosabban meghatározza a kemoterápia kiküszöbölésének beállítását és biztonságát adjuváns környezetben a HPV+ OPSCC transzorális műtétje után.