Adjuvante behandeling Deïntensificatie na transorale chirurgie voor humaan papillomavirus-positief plaveiselcelcarcinoom

Orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom (OPSCC) heeft de afgelopen twee decennia een dramatische stijging in incidentie gezien. Dit is grotendeels te wijten aan de toegenomen incidentie van humaan papillomavirus-positieve (HPV+) maligniteiten in de orofarynx. In feite heeft HPV-positieve (HPV+) OPSCC baarmoederhalskanker voorbijgestreefd als de meest voorkomende HPV-gerelateerde maligniteit in de Verenigde Staten. Dus met de huidige wijdverspreide prevalentie van HPV-infectie, zal OPSCC de komende jaren een belangrijke factor blijven in de behandeling van kanker in het nationale gezondheidszorglandschap.

Gelukkig hebben patiënten met HPV+ OPSCC een aanzienlijk verbeterde behandelingsrespons en algehele overleving (OS) in vergelijking met patiënten met HPV-negatieve maligniteit. Eerdere chirurgische procedures om tumoren in de orofarynx te verwijderen waren zeer invasief en zeer morbide, en vereisten incisies in het gezicht en de nek, samen met mandibulotomie en faryngotomie. Daarom verschoven de behandelingsparadigma's om gelijktijdige chemoradiatie te bevoordelen als de primaire behandelingsmodaliteit boven primaire chirurgie. De acute en langdurige toxiciteit van chemoradiatie kan echter aanzienlijk zijn, waaronder slikstoornissen, spraakstoornissen, smaakstoornissen, mucositis, xerostomie, fibrose, osteoradionecrose, neutropenie, neurotoxiciteit en tandheelkundige aandoeningen. Met verbeterde overlevingspercentages geassocieerd met HPV+ OPSCC, overleven meer patiënten hun ziekte en ervaren ze deze bijwerkingen, wat een negatieve invloed heeft op de kwaliteit van leven (QOL).

Met vroege studies die de gunstiger prognose vaststelden die geassocieerd is met HPV+ OPSCC9, werd het stadiëringssysteem voor OPSCC volledig veranderd, waarbij HPV+ OPSCC zijn eigen gescheiden systeem kreeg van zijn HPV-negatieve tegenhanger. Zelfs met een hogere nodale belasting heeft HPV+ OPSCC lagere stadia, wat een verbeterde behandelingsrespons van deze ziekte weerspiegelt. Met name werd bij deze herclassificatie de extranodale extensie (ENE) weggelaten als onderdeel van de N-stadiëring.

De komst van transorale robotchirurgie (TORS) via het da Vinci Surgical System en andere minimaal invasieve technieken heeft chirurgische therapie opnieuw bevestigd als primaire behandelingsoptie, aangezien deze benaderingen zorgen voor snellere hersteltijden en minder morbiditeit voor patiënten. De veiligheid en oncologische werkzaamheid van TORS is goed ingeburgerd voor de behandeling van OPSCC. In één grote multi-institutionele studie met 410 patiënten die TORS ondergingen, was bijvoorbeeld het 2-jaars locoregionale controlepercentage 91,8%, het ziektespecifieke overlevingspercentage 94,5% en de algehele overleving 91%13. Nu ondergaat de meerderheid van de patiënten een operatie voor de T1-T2-ziekte (82%) in de Verenigde Staten volgens een analyse van de National Cancer Data Base.

Het doel van primaire chirurgische therapie is om de toxiciteit op lange termijn te minimaliseren door de noodzaak van chemotherapie te elimineren, de stralingsintensiteit te verlagen tot adjuvante doses en in sommige gevallen de noodzaak van adjuvante therapie helemaal weg te nemen, terwijl nog steeds gelijkwaardige of zelfs superieure oncologische resultaten worden verkregen in vergelijking met standaardtherapie. chemoradiatie. De resulterende effecten zijn verbetering van functionele uitkomsten en kwaliteit van leven voor patiënten die hun ziekte overleven. De heersende behandelfilosofie binnen de hoofd-halsoncologie is dat verdere de-intensivering van de behandeling nog steeds gelijkwaardige oncologische resultaten kan opleveren, terwijl de toxiciteitsprofielen verder worden verlaagd en de functionele resultaten nog verder worden verbeterd. Er zijn nu talloze onderzoeken die de-intensificatie onderzoeken in een poging de morbiditeit van patiënten te minimaliseren, en de strategieën liepen enorm uiteen. Maar toch is er geen niveau I-bewijs voor de-intensivering, en zeker geen consensus over de beste strategieën voor behandeling in de nabije toekomst.

Een zo'n studie gericht op chirurgische therapie met gedeëscaleerde radiotherapie is ECOG-3311, een gerandomiseerde fase II-studie die zich richt op een primaire chirurgische benadering voor cT1-2 N1-2b (volgens AJCC 7e editie) HPV+ OPSCC. De studie deëscaleert de adjuvante stralingsdosis tot 50 grijs voor patiënten met een gemiddeld risico op basis van chirurgische pathologieresultaten. Maar zelfs in deze studie kreeg bijna een derde van de patiënten adjuvante chemoradiatietherapie, wat aanleiding geeft tot bezorgdheid over nog slechtere functionele resultaten bij patiënten die drievoudige modaliteitstherapie kregen (chirurgie, bestraling en chemotherapie). De definitieve resultaten van dit onderzoek laten nog op zich wachten.

In een andere fase II-studie randomiseerde de Mayo Clinic-groep patiënten naar standaard adjuvante behandeling of gedeïntensiveerde behandeling na TORS, waarbij tussen 30 en 36 Gray straling werd toegediend samen met gelijktijdige docetaxel-infusie in de laatste groep. In die studie waren de belangrijkste risicofactoren voor progressie een hoger T-stadium, pN2-ziekte (5 of meer positieve klieren) en de aanwezigheid van ENE. Bovendien liepen degenen met pN2 en ENE een hoog risico op falen op afstand. Het 3-jaars progressievrije overlevingspercentage (PFS) voor het gedeïntensiveerde cohort was 87%, vergeleken met het standaard cohort PFS van 90%. De groep concludeerde nog steeds dat zelfs patiënten met kenmerken met een hoog risico nog steeds baat zouden kunnen hebben bij de-intensificatie, aangezien beide groepen het slecht deden vanuit het standpunt van een verre ziekte.

Andere onderzoeken hebben ook het belang aangetoond van het hebben van pN2-ziekte, met een bijbehorend hoger risico op ziekte op afstand. In een grote multi-institutionele studie hadden patiënten met HPV+ OPSCC die primaire chirurgische therapie ondergingen en 4 of minder positieve klieren bleken te hebben, een verbeterde algehele overleving na 5 jaar in vergelijking met patiënten met 5 of meer positieve klieren (respectievelijk 89% versus 71%) ). Dit was de basis voor de wijziging in enscenering voor de AJCC 8e editie waarin pN1 werd aangewezen voor 1 tot 4 positieve knooppunten en pN2 voor 5 of meer positieve knooppunten. Bovendien werd ENE verwijderd als een stratificerende factor in de N-stadiëring voor HPV+ OPSCC, zoals eerder vermeld. De betekenis van ENE blijft een twistpunt en er is momenteel geen bewijs van niveau I voor de optimale behandeling van ENE in de adjuvante setting voor chirurgisch beheerde HPV+ OPSCC. Vaak wordt chemotherapie aanbevolen als ENE wordt geïdentificeerd, maar de toevoeging van de derde modaliteit verslechtert het toxiciteitsprofiel aanzienlijk zonder zeker voordeel te bieden. Recente NCCN-richtlijnen bevelen adjuvante straling aan van 44 tot 50 grijs bij laag risico, 54 tot 63 grijs bij gemiddeld risico en 60 tot 66 grijs voor hoogrisicopatiënten, met of zonder toevoeging van chemotherapie.

Er bestaat geen twijfel over de klinische impact van HPV+ OPSCC in de toekomst van het nationale gezondheidszorgsysteem. Desondanks is er nog steeds geen consensus over de beste behandelingsstrategieën voor deze ziekte. De onderzoekers van IU hebben meer dan 125 TORS-operaties uitgevoerd in de afgelopen vier jaar sinds de start van het Robotic Head and Neck Surgery Program met uitstekende oncologische resultaten. De onderzoekers verwachten dat het chirurgische volume zal blijven groeien naarmate het behandelingsparadigma terugkeert naar primaire chirurgie en de incidentie van HPV+ OPSCC blijft stijgen. Het doel van deze prospectieve fase II-studie is dus het beoordelen van de veiligheid en werkzaamheid van de-intensificatie na chirurgische therapie in HPV+ OPSCC in een vroeg stadium door oncologische uitkomsten, toxiciteitsprofielen, functionele uitkomsten en QOL-metingen te evalueren, en deze factoren te vergelijken met historische controles. Dit protocol probeert ook de setting en veiligheid van het elimineren van chemotherapie in de adjuvante setting duidelijker te definiëren na transorale chirurgie voor HPV+ OPSCC.