Desintensificação do Tratamento Adjuvante Após Cirurgia Transoral para Carcinoma Espinocelular Positivo para Papilomavírus Humano

O carcinoma de células escamosas de orofaringe (OPSCC) teve um aumento dramático na incidência nas últimas duas décadas. Isso se deve em grande parte ao aumento da incidência de malignidade positiva para papilomavírus humano (HPV+) na orofaringe. Na verdade, o OPSCC positivo para HPV (HPV+) ultrapassou o câncer cervical como a malignidade relacionada ao HPV mais comum nos Estados Unidos. Assim, com a atual prevalência generalizada de infecção por HPV, o OPSCC continuará a ser um fator importante no tratamento do câncer no cenário nacional de saúde nos próximos anos.

Felizmente, os pacientes com HPV+ OPSCC melhoraram substancialmente a resposta ao tratamento e a sobrevida global (OS) em comparação com aqueles com malignidade HPV-negativa. Procedimentos cirúrgicos anteriores para remover tumores dentro da orofaringe eram muito invasivos e altamente mórbidos, exigindo incisões na face e no pescoço juntamente com abordagens de mandibulotomia e faringotomia. Portanto, os paradigmas de tratamento mudaram para favorecer a quimiorradiação concomitante como a modalidade de tratamento primário sobre a cirurgia primária. No entanto, a toxicidade aguda e de longo prazo da quimiorradiação pode ser significativa, incluindo disfunção da deglutição, distúrbios da fala, distúrbios do paladar, mucosite, xerostomia, fibrose, osteorradionecrose, neutropenia, neurotoxicidade e doenças dentárias. Com taxas de sobrevivência melhoradas associadas ao HPV+ OPSCC, mais pacientes estão sobrevivendo à doença e experimentando esses efeitos colaterais, impactando negativamente a qualidade de vida (QOL).

Com os primeiros estudos estabelecendo o prognóstico mais favorável associado ao HPV+ OPSCC9, o sistema de estadiamento para OPSCC foi completamente alterado, com o HPV+ OPSCC recebendo seu próprio sistema separado de sua contraparte negativa para HPV. Mesmo com maior carga nodal, HPV+ OPSCC tem estágios mais baixos, refletindo melhor resposta ao tratamento desta doença. Notavelmente, esta reclassificação omitiu a extensão extranodal (ENE) como um componente do estadiamento N.

O advento da cirurgia robótica transoral (TORS) através do Sistema Cirúrgico da Vinci, e outras técnicas minimamente invasivas, reafirmou a terapia cirúrgica como uma opção de tratamento primário, pois essas abordagens proporcionam tempos de recuperação mais rápidos e conferem menos morbidade aos pacientes. A segurança e eficácia oncológica de TORS foram bem estabelecidas para o tratamento de OPSCC. Por exemplo, em um grande estudo multi-institucional de 410 pacientes submetidos a TORS, a taxa de controle locorregional em 2 anos foi de 91,8%, taxa de sobrevida específica da doença de 94,5% e sobrevida geral de 91%13. Agora, a maioria dos pacientes é submetida a cirurgia para doença T1-T2 (82%) nos Estados Unidos, de acordo com uma análise do National Cancer Data Base.

O objetivo da terapia cirúrgica primária é minimizar a toxicidade a longo prazo, eliminando a necessidade de quimioterapia, diminuindo a intensidade da radiação para doses adjuvantes e, em alguns casos, eliminando completamente a necessidade de terapia adjuvante, ao mesmo tempo em que fornece resultados oncológicos equivalentes ou mesmo superiores em comparação com o padrão quimiorradiação. Os efeitos resultantes são a melhora nos resultados funcionais e na qualidade de vida dos pacientes que sobrevivem à doença. A filosofia de tratamento predominante na oncologia de cabeça e pescoço é que o tratamento ainda mais desintensificador ainda pode fornecer resultados oncológicos equivalentes, enquanto reduz ainda mais os perfis de toxicidade e melhora ainda mais os resultados funcionais. Atualmente, existem numerosos estudos investigando a desintensificação na tentativa de minimizar a morbidade incorrida pelos pacientes, e as estratégias variam muito. Mas ainda não há evidência de nível I para a desintensificação e, certamente, não há consenso sobre as melhores estratégias de tratamento no futuro próximo.

Um desses estudos com foco na terapia cirúrgica com radioterapia desescalada é o ECOG-3311, um estudo randomizado de fase II que se concentra em uma abordagem cirúrgica primária para cT1-2 N1-2b (conforme AJCC 7ª edição) HPV+ OPSCC. O estudo diminui a dose de radiação adjuvante para 50 grays para pacientes de risco intermediário com base nos resultados da patologia cirúrgica. Mas, mesmo neste estudo, quase um terço dos pacientes receberam terapia de quimiorradiação adjuvante, o que levanta preocupações quanto a resultados funcionais ainda piores nos pacientes que receberam terapia de modalidade tripla (cirurgia, radiação e quimioterapia). Os resultados finais deste estudo ainda estão pendentes.

Em outro estudo de fase II, o grupo da Mayo Clinic randomizou pacientes para tratamento adjuvante padrão ou tratamento desintensificado após TORS, administrando entre 30 a 36 Gray de radiação junto com infusão concomitante de docetaxel no último grupo. Nesse estudo, os fatores de risco mais importantes para progressão foram estágio T mais alto, doença pN2 (5 ou mais linfonodos positivos) e presença de ENE. Além disso, aqueles com pN2 e ENE apresentavam alto risco de falha à distância. A taxa de sobrevida livre de progressão de 3 anos (PFS) para a coorte desintensificada foi de 87%, em comparação com a PFS da coorte padrão de 90%. O grupo ainda concluiu que mesmo pacientes com características de alto risco ainda poderiam se beneficiar da desintensificação, já que ambos os grupos se saíram mal do ponto de vista distante da doença.

Outros estudos mostraram a importância de ter a doença pN2, também, com maior risco associado de doença distante. Em um grande estudo multi-institucional, pacientes com HPV+ OPSCC submetidos a terapia cirúrgica primária e com 4 ou menos linfonodos positivos melhoraram a sobrevida geral de 5 anos em comparação com aqueles com 5 ou mais linfonodos positivos (89% vs 71%, respectivamente ). Esta foi a base para a mudança no estadiamento para a 8ª edição do AJCC, na qual pN1 foi designado para 1 a 4 linfonodos positivos e pN2 para 5 ou mais linfonodos positivos. Além disso, o ENE foi removido como fator estratificador no estadiamento N para HPV+ OPSCC, conforme mencionado anteriormente. A importância da ENE continua sendo um ponto de discórdia, e atualmente não há evidência de nível I para o manejo ideal da ENE no cenário adjuvante para HPV+ OPSCC gerenciado cirurgicamente. Muitas vezes, a quimioterapia é recomendada se a ENE for identificada, mas a adição da terceira modalidade piora significativamente o perfil de toxicidade sem fornecer benefícios garantidos. Diretrizes recentes da NCCN recomendam radiação adjuvante de 44 a 50 gray em baixo risco, 54 a 63 gray em risco intermediário e 60 a 66 gray para pacientes de alto risco, com ou sem a adição de quimioterapia.

Não há dúvidas sobre o impacto clínico do HPV+ OPSCC no futuro do sistema nacional de saúde. Apesar disso, ainda não há consenso sobre as melhores estratégias de tratamento para essa doença. Os investigadores da IU realizaram mais de 125 operações TORS nos últimos quatro anos desde o início do Programa de Cirurgia Robótica de Cabeça e Pescoço com excelentes resultados oncológicos. Os investigadores preveem que o volume cirúrgico continuará a crescer à medida que o paradigma do tratamento voltar à cirurgia primária e a incidência de HPV+ OPSCC continuar a aumentar. Assim, o objetivo deste estudo prospectivo de fase II é avaliar a segurança e eficácia da desintensificação após terapia cirúrgica em estágio inicial de HPV+ OPSCC, avaliando resultados oncológicos, perfis de toxicidade, resultados funcionais e medidas de qualidade de vida, e comparar esses fatores com controles históricos. Este protocolo também busca definir com mais clareza o cenário e a segurança da eliminação da quimioterapia no cenário adjuvante após a cirurgia transoral para HPV+ OPSCC.