Adjuverende behandling deintensifikation efter transoral kirurgi for humant papillomavirus-positivt planocellulært karcinom

Oropharyngeal pladecellekarcinom (OPSCC) har set en dramatisk stigning i forekomsten i løbet af de sidste to årtier. Dette skyldes i høj grad den øgede forekomst af human papillomavirus-positiv (HPV+) malignitet i oropharynx. Faktisk har HPV-positiv (HPV+) OPSCC overgået livmoderhalskræft som den mest almindelige HPV-relaterede malignitet i USA. Med den nuværende udbredte forekomst af HPV-infektion vil OPSCC således fortsat være en vigtig faktor i kræftbehandling i det nationale sundhedslandskab i de kommende år.

Heldigvis har patienter med HPV+ OPSCC væsentligt forbedret behandlingsrespons og overordnet overlevelse (OS) sammenlignet med dem med HPV-negativ malignitet. Tidligere kirurgiske procedurer til fjernelse af tumorer i oropharynx var meget invasive og meget sygelige, og krævede ansigts- og halssnit sammen med mandibulotomi og faryngotomi. Derfor skiftede behandlingsparadigmer for at favorisere samtidig kemoradiation som den primære behandlingsmodalitet frem for primær kirurgi. Imidlertid kan den akutte og langsigtede toksicitet af kemoradiation være signifikant, herunder synkedysfunktion, taleforstyrrelse, smagsforstyrrelser, mucositis, xerostomi, fibrose, osteoradionekrose, neutropeni, neurotoksicitet og tandsygdom. Med forbedrede overlevelsesrater forbundet med HPV+ OPSCC overlever flere patienter deres sygdom og oplever disse bivirkninger, hvilket har en negativ indvirkning på livskvaliteten (QOL).

Med tidlige undersøgelser, der etablerede den mere gunstige prognose forbundet med HPV+ OPSCC9, blev stadiesystemet for OPSCC fuldstændig ændret, idet HPV+ OPSCC fik sit eget separate system fra dets HPV-negative modstykke. Selv med højere nodalbyrde har HPV+ OPSCC lavere stadier, hvilket afspejler forbedret behandlingsrespons af denne sygdom. Navnlig udelod denne omklassificering ekstranodal forlængelse (ENE) som en komponent af N-stadieinddelingen.

Fremkomsten af ​​transoral robotkirurgi (TORS) via det kirurgiske da Vinci-system og andre minimalt invasive teknikker har bekræftet kirurgisk terapi som en primær behandlingsmulighed, da disse tilgange giver hurtigere restitutionstider og giver mindre sygelighed til patienterne. Sikkerheden og onkologisk virkning af TORS er blevet veletableret til behandling af OPSCC. I et stort multi-institutionelt studie af 410 patienter, der gennemgår TORS, var den 2-årige lokoregionale kontrolrate 91,8 %, sygdomsspecifik overlevelsesrate 94,5 % og samlet overlevelse 91 %13. Nu bliver størstedelen af ​​patienterne opereret for T1-T2 sygdom (82%) i USA ifølge en analyse af National Cancer Data Base.

Målet med primær kirurgisk terapi er at minimere langsigtet toksicitet ved at eliminere behovet for kemoterapi, reducere strålingsintensiteten til adjuverende doser og i nogle tilfælde helt undgå behovet for adjuverende terapi, mens det stadig giver tilsvarende eller endda overlegne onkologiske resultater sammenlignet med standard kemoradiation. De resulterende effekter er forbedringer i funktionelle resultater og QOL for patienter, der overlever deres sygdom. Den fremherskende behandlingsfilosofi inden for hoved- og halsonkologi er, at yderligere intensiverende behandling stadig kan give tilsvarende onkologiske resultater, samtidig med at toksicitetsprofilerne sænkes yderligere og funktionelle resultater forbedres endnu mere. Der er nu talrige forsøg, der undersøger intensivering i et forsøg på at minimere den sygelighed, som patienterne pådrager sig, og strategierne har varieret meget. Men stadig er der ingen niveau I-evidens for deintensificering, og bestemt ingen konsensus om de bedste behandlingsstrategier, der går fremad i den nærmeste fremtid.

Et sådant forsøg med fokus på kirurgisk terapi med deeskaleret strålebehandling er ECOG-3311, et randomiseret fase II-studie, som fokuserer på en primær kirurgisk tilgang til cT1-2 N1-2b (ifølge AJCC 7. udgave) HPV+ OPSCC. Undersøgelsen deeskalerer den adjuverende strålingsdosis til 50 grå for patienter med mellemrisiko baseret på kirurgiske patologiske resultater. Men selv i denne undersøgelse modtog næsten en tredjedel af patienterne adjuverende kemoradiationsterapi, hvilket giver anledning til bekymring for endnu værre funktionelle resultater hos de patienter, der modtog triple modality terapi (kirurgi, stråling og kemoterapi). De endelige resultater af denne undersøgelse afventer stadig.

I et andet fase II-forsøg randomiserede Mayo Clinic-gruppen patienter til enten standard adjuverende behandling eller intensiveret behandling efter TORS, der administrerede mellem 30 og 36 Gray stråling sammen med samtidig docetaxel-infusion i sidstnævnte gruppe. I denne undersøgelse var de vigtigste risikofaktorer for progression højere T-stadium, pN2-sygdom (5 eller flere positive knuder) og tilstedeværelsen af ​​ENE. Desuden havde dem med pN2 og ENE høj risiko for fjernsvigt. Den 3-årige progressionsfri overlevelse (PFS) rate for den intensiverede kohorte var 87 % sammenlignet med standard kohorten PFS på 90 %. Gruppen konkluderede stadig, at selv patienter med højrisikofunktioner stadig kunne drage fordel af intensivering, da begge grupper klarede sig dårligt fra et fjernt sygdomssynspunkt.

Andre undersøgelser har vist betydningen af ​​også at have pN2-sygdom med tilhørende højere risiko for fjern sygdom. I et stort multi-institutionelt studie havde patienter med HPV+ OPSCC, som gennemgik primær kirurgisk behandling og viste sig at have 4 eller færre positive knuder, forbedret 5-års samlet overlevelse sammenlignet med dem med 5 eller flere positive knudepunkter (henholdsvis 89 % vs. 71 % ). Dette var grundlaget for ændringen i iscenesættelse for AJCC 8. udgave, hvor pN1 blev udpeget til 1 til 4 positive noder og pN2 for 5 eller flere positive noder. Desuden blev ENE fjernet som en stratificerende faktor i N-stadieinddelingen for HPV+ OPSCC, som tidligere nævnt. Betydningen af ​​ENE er fortsat et stridspunkt, og der er i øjeblikket ingen niveau I-evidens for den optimale behandling af ENE i adjuverende omgivelser for kirurgisk behandlet HPV+ OPSCC. Ofte anbefales kemoterapi, hvis ENE er identificeret, men tilføjelsen af ​​den tredje modalitet forværrer toksicitetsprofilen markant uden at give gavn. Nylige NCCN-retningslinjer anbefaler adjuverende stråling på 44 til 50 grå i lav risiko, 54 til 63 grå i mellemrisiko og 60 til 66 grå til højrisikopatienter, med eller uden tilføjelse af kemoterapi.

Der er ingen tvivl om den kliniske effekt af HPV+ OPSCC i fremtiden for det nationale sundhedssystem. På trods af dette er der stadig ingen konsensus om de bedste behandlingsstrategier for denne sygdom. Efterforskerne ved IU har udført over 125 TORS-operationer i de sidste fire år siden starten af ​​Robotic Head and Neck Surgery Program med fremragende onkologiske resultater. Efterforskerne forventer, at det kirurgiske volumen vil fortsætte med at vokse, efterhånden som behandlingsparadigmet skifter tilbage til primær kirurgi, og forekomsten af ​​HPV+ OPSCC fortsætter med at stige. Formålet med dette fase II prospektive forsøg er således at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​intensivering efter kirurgisk terapi i HPV+ OPSCC på et tidligt stadium ved at evaluere onkologiske resultater, toksicitetsprofiler, funktionelle resultater og QOL-målinger og sammenligne disse faktorer med historiske kontroller. Denne protokol søger også mere klart at definere indstillingen og sikkerheden ved eliminering af kemoterapi i adjuverende omgivelser efter transoral kirurgi for HPV+ OPSCC.