Adjuvanttihoidon tehon vähentäminen ihmisen papilloomaviruspositiivisen levyepiteelikarsinooman transoraalisen leikkauksen jälkeen

Suun nielun levyepiteelisyövän (OPSCC) esiintyvyys on lisääntynyt dramaattisesti viimeisen kahden vuosikymmenen aikana. Tämä johtuu suurelta osin ihmisen papilloomaviruspositiivisten (HPV+) maligniteettien lisääntymisestä suunielun sisällä. Itse asiassa HPV-positiivinen (HPV+) OPSCC on ohittanut kohdunkaulan syövän yleisimpänä HPV:hen liittyvänä maligniteettina Yhdysvalloissa. Näin ollen HPV-infektion nykyisen laajalle levinneen levinneisyyden myötä OPSCC tulee jatkossakin olemaan merkittävä tekijä syövän hoidossa kansallisessa terveydenhuollon maisemassa tulevina vuosina.

Onneksi potilailla, joilla on HPV+ OPSCC, on huomattavasti parantunut hoitovaste ja kokonaiseloonjääminen (OS) verrattuna potilaisiin, joilla on HPV-negatiivinen maligniteetti. Aiemmat kirurgiset toimenpiteet kasvainten poistamiseksi suunielun sisällä olivat erittäin invasiivisia ja erittäin sairaita, ja ne vaativat kasvojen ja kaulan viiltoja sekä mandibulotomiaa ja nielunpoistoa. Siksi hoidon paradigmat siirtyivät suosimaan samanaikaista kemosäteilyä ensisijaisena hoitomuotona primaarisen leikkauksen sijaan. Kemosäteilyn akuutti ja pitkäaikainen toksisuus voi kuitenkin olla merkittävää, mukaan lukien nielemishäiriöt, puhehäiriöt, makuaistin häiriöt, mukosiitti, kserostomia, fibroosi, osteoradionekroosi, neutropenia, neurotoksisuus ja hammassairaudet. HPV+ OPSCC:hen liittyvien parantuneiden eloonjäämisasteiden ansiosta useammat potilaat selviävät sairaudestaan ​​ja kokevat näitä sivuvaikutuksia, jotka vaikuttavat negatiivisesti elämänlaatuun (QOL).

Varhaisissa tutkimuksissa, joissa vahvistettiin HPV+ OPSCC9:ään liittyvä suotuisampi ennuste, OPSCC:n vaiheistusjärjestelmä muuttui täysin, ja HPV+ OPSCC:lle annettiin oma erillinen järjestelmänsä HPV-negatiivisesta vastineesta. Jopa korkeammalla solmukuormituksella HPV+ OPSCC:llä on alhaisemmat vaiheet, mikä heijastaa tämän taudin parempaa hoitovastetta. Tämä uudelleenluokittelu jätti huomiotta ekstranodaalisen laajennuksen (ENE) N-vaiheen komponenttina.

Transoraalisen robottikirurgian (TORS) tulo da Vinci Surgical Systemin ja muiden minimaalisesti invasiivisten tekniikoiden kautta on vahvistanut kirurgisen hoidon ensisijaisena hoitovaihtoehtona, koska nämä lähestymistavat tarjoavat nopeammat toipumisajat ja vähentävät potilaiden sairastuvuutta. TORS:n turvallisuus ja onkologinen tehokkuus on vakiintunut OPSCC:n hoidossa. Esimerkiksi yhdessä suuressa monilaitostutkimuksessa 410 potilaalla, joille tehtiin TORS, 2 vuoden lokoregionaalinen kontrolliprosentti oli 91,8 %, sairauskohtainen eloonjäämisaste 94,5 % ja kokonaiseloonjäämisaste 91 %13. Nyt suurimmalle osalle potilaista tehdään leikkaus T1-T2-taudin vuoksi (82 %) Yhdysvalloissa National Cancer Database -analyysin mukaan.

Primaarisen kirurgisen hoidon tavoitteena on minimoida pitkäaikainen myrkyllisyys eliminoimalla kemoterapian tarve, alentamalla säteilyn intensiteettiä adjuvanttiannoksiin ja joissakin tapauksissa poistamalla adjuvanttihoidon tarve kokonaan, samalla kun saavutetaan vastaavat tai jopa paremmat onkologiset tulokset verrattuna standardiin. kemosäteilytys. Tuloksena on toiminnallisten tulosten ja sairaudestaan ​​selviytyvien potilaiden elämänlaatu paraneminen. Pään ja kaulan onkologiassa vallitseva hoitofilosofia on, että hoidon tehostamisen jatkaminen voisi silti tarjota vastaavia onkologisia tuloksia, samalla kun myrkyllisyysprofiilit alenevat entisestään ja toiminnalliset tulokset paranevat entisestään. Nykyään on olemassa lukuisia tutkimuksia, joissa tutkitaan tehon vähentämistä pyrkien minimoimaan potilaiden sairastuvuutta, ja strategiat ovat vaihdelleet suuresti. Mutta silti, tason I näyttöä tehon vähentämisestä ei ole, eikä varmasti ole yksimielisyyttä parhaista hoitostrategioista lähitulevaisuudessa.

Eräs tällainen tutkimus, jossa keskitytään kirurgiseen hoitoon eskaloidulla sädehoidolla, on ECOG-3311, satunnaistettu vaiheen II tutkimus, joka keskittyy ensisijaiseen kirurgiseen lähestymistapaan cT1-2 N1-2b:n (AJCC:n 7. painoksen mukaisesti) HPV+ OPSCC:lle. Tutkimus alentaa adjuvanttisäteilyannoksen 50 harmaaseen keskitason riskipotilaiden kirurgisen patologian tulosten perusteella. Mutta jopa tässä tutkimuksessa lähes kolmasosa potilaista sai adjuvanttisädehoitoa, mikä herättää huolta vieläkin huonommista toiminnallisista tuloksista potilailla, jotka saavat kolminkertaista hoitoa (leikkaus, sädehoito ja kemoterapia). Tämän tutkimuksen lopulliset tulokset ovat vielä kesken.

Toisessa vaiheen II tutkimuksessa Mayo Clinic -ryhmä satunnaistettiin potilaat joko tavanomaiseen adjuvanttihoitoon tai deintensoituun hoitoon TORS:n jälkeen, jolloin jälkimmäisessä ryhmässä annettiin 30-36 Grayn säteilyä ja samanaikaisesti doketakseli-infuusiota. Siinä tutkimuksessa tärkeimmät riskitekijät etenemiselle olivat korkeampi T-vaihe, pN2-sairaus (5 tai enemmän positiivista solmua) ja ENE:n esiintyminen. Lisäksi niillä, joilla oli pN2 ja ENE, oli suuri riski kaukaiseen epäonnistumiseen. Kolmen vuoden etenemisvapaa eloonjäämisaste (PFS) deintensoituneella kohortilla oli 87 %, kun tavallinen kohortti PFS oli 90 %. Ryhmä päätteli edelleen, että jopa potilaat, joilla on korkean riskin piirteitä, voisivat silti hyötyä tehon vähentämisestä, koska molemmat ryhmät menestyivät huonosti kaukaisen sairauden näkökulmasta.

Muut tutkimukset ovat osoittaneet myös pN2-sairauden merkityksen, johon liittyy suurempi riski kaukaiseen sairauteen. Laajassa monialaisessa tutkimuksessa HPV+ OPSCC:tä sairastavilla potilailla, joille tehtiin ensisijainen kirurginen hoito ja joilla todettiin 4 tai vähemmän positiivisia solmukkeita, oli parantunut viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaika verrattuna potilaisiin, joilla oli vähintään 5 positiivista solmua (vastaavasti 89 % vs. 71 %). ). Tämä oli perusta AJCC:n 8. painoksen vaiheistusmuutokselle, jossa pN1 nimettiin 1-4 positiiviselle solmulle ja pN2 5 tai useammalle positiiviselle solmulle. Lisäksi ENE poistettiin kerrostustekijänä HPV+ OPSCC:n N-vaiheessa, kuten aiemmin mainittiin. ENE:n merkitys on edelleen kiistanalainen, eikä tällä hetkellä ole tason I näyttöä ENE:n optimaalisesta hoidosta kirurgisesti hoidetun HPV+ OPSCC:n adjuvanttiympäristössä. Usein kemoterapiaa suositellaan, jos ENE tunnistetaan, mutta kolmannen menetelmän lisääminen pahentaa merkittävästi toksisuusprofiilia ilman, että siitä on varmasti hyötyä. Viimeaikaiset NCCN-ohjeet suosittelevat adjuvanttisäteilyä 44–50 harmaata matalan riskin kohdalla, 54–63 harmaata keskitason riskissä ja 60–66 harmaata suuren riskin potilaille joko kemoterapian kanssa tai ilman.

Ei ole epäilystäkään HPV+ OPSCC:n kliinisestä vaikutuksesta kansallisen terveydenhuoltojärjestelmän tulevaisuuteen. Tästä huolimatta ei vieläkään ole yksimielisyyttä tämän taudin parhaista hoitostrategioista. IU:n tutkijat ovat suorittaneet yli 125 TORS-leikkausta viimeisen neljän vuoden aikana Robotic Head and Neck Surgery -ohjelman käynnistämisen jälkeen erinomaisin onkologisin tuloksin. Tutkijat odottavat leikkausmäärän kasvavan edelleen, kun hoitoparadigma siirtyy takaisin primaarikirurgiaan ja HPV+ OPSCC:n ilmaantuvuus kasvaa edelleen. Näin ollen tämän vaiheen II prospektiivisen tutkimuksen tarkoituksena on arvioida deintensifioinnin turvallisuutta ja tehoa kirurgisen hoidon jälkeen varhaisen vaiheen HPV+ OPSCC:ssä arvioimalla onkologisia tuloksia, toksisuusprofiileja, toiminnallisia tuloksia ja elämänlaatumittauksia ja vertailla näitä tekijöitä historiallisiin kontrolleihin. Tämä protokolla pyrkii myös määrittelemään selkeämmin kemoterapian poistamisen asettelun ja turvallisuuden adjuvanttihoidossa HPV+ OPSCC:n transoraalisen leikkauksen jälkeen.