Deintensificazione del trattamento adiuvante dopo chirurgia transorale per carcinoma a cellule squamose positivo al papillomavirus umano

Il carcinoma a cellule squamose orofaringee (OPSCC) ha visto un drammatico aumento dell'incidenza negli ultimi due decenni. Ciò è in gran parte dovuto all'aumentata incidenza di tumori maligni positivi al papillomavirus umano (HPV+) all'interno dell'orofaringe. In effetti, l'OPSCC HPV-positivo (HPV +) ha superato il cancro cervicale come il tumore maligno correlato all'HPV più comune negli Stati Uniti. Pertanto, con l'attuale diffusa prevalenza dell'infezione da HPV, l'OPSCC continuerà a essere un fattore importante nel trattamento del cancro nel panorama sanitario nazionale per gli anni a venire.

Fortunatamente, i pazienti con HPV + OPSCC hanno sostanzialmente migliorato la risposta al trattamento e la sopravvivenza globale (OS) rispetto a quelli con tumore maligno HPV-negativo. Le precedenti procedure chirurgiche per rimuovere i tumori all'interno dell'orofaringe erano molto invasive e altamente morbose, richiedendo incisioni del viso e del collo insieme agli approcci di mandibulotomia e faringotomia. Pertanto, i paradigmi di trattamento si sono spostati per favorire la chemioradioterapia concomitante come modalità di trattamento primaria rispetto alla chirurgia primaria. Tuttavia, la tossicità acuta ea lungo termine della chemioradioterapia può essere significativa, includendo disfunzione della deglutizione, disturbi del linguaggio, disturbi del gusto, mucosite, xerostomia, fibrosi, osteoradionecrosi, neutropenia, neurotossicità e malattie dentali. Con il miglioramento dei tassi di sopravvivenza associati a HPV+ OPSCC, più pazienti sopravvivono alla loro malattia e sperimentano questi effetti collaterali, con un impatto negativo sulla qualità della vita (QOL).

Con i primi studi che stabilivano la prognosi più favorevole associata a HPV+ OPSCC9, il sistema di stadiazione per OPSCC è stato completamente cambiato, con HPV+ OPSCC dotato di un proprio sistema separato dalla sua controparte HPV negativa. Anche con un carico linfonodale più elevato, l'HPV+ OPSCC ha stadi più bassi, riflettendo una migliore risposta al trattamento di questa malattia. In particolare, questa riclassificazione ha omesso l'estensione extranodale (ENE) come componente della stadiazione N.

L'avvento della chirurgia robotica transorale (TORS) tramite il sistema chirurgico da Vinci e altre tecniche minimamente invasive, ha riaffermato la terapia chirurgica come opzione terapeutica primaria, in quanto questi approcci forniscono tempi di recupero più rapidi e conferiscono meno morbilità ai pazienti. La sicurezza e l'efficacia oncologica del TORS sono state ben consolidate per il trattamento dell'OPSCC. Ad esempio, in un ampio studio multiistituzionale su 410 pazienti sottoposti a TORS, il tasso di controllo locoregionale a 2 anni era del 91,8%, il tasso di sopravvivenza specifica per malattia del 94,5% e la sopravvivenza globale del 91%13. Ora, la maggior parte dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico per la malattia T1-T2 (82%) negli Stati Uniti secondo un'analisi del National Cancer Data Base.

L'obiettivo della terapia chirurgica primaria è ridurre al minimo la tossicità a lungo termine eliminando la necessità di chemioterapia, riducendo l'intensità delle radiazioni alle dosi adiuvanti e, in alcuni casi, eliminando del tutto la necessità di terapia adiuvante pur fornendo risultati oncologici equivalenti o addirittura superiori rispetto allo standard chemioradioterapia. Gli effetti risultanti sono il miglioramento degli esiti funzionali e della QOL per i pazienti che sopravvivono alla loro malattia. La filosofia di trattamento prevalente nell'ambito dell'oncologia della testa e del collo è che un ulteriore trattamento di deintensificazione potrebbe ancora fornire risultati oncologici equivalenti, riducendo ulteriormente i profili di tossicità e migliorando ulteriormente i risultati funzionali. Ora ci sono numerosi studi che studiano la deintensificazione nel tentativo di ridurre al minimo la morbilità subita dai pazienti e le strategie sono variate notevolmente. Tuttavia, non ci sono prove di livello I per la deintensificazione e, certamente, non c'è consenso sulle migliori strategie per il trattamento che va avanti nel prossimo futuro.

Uno di questi studi incentrato sulla terapia chirurgica con radioterapia ridotta è ECOG-3311, uno studio randomizzato di fase II che si concentra su un approccio chirurgico primario per cT1-2 N1-2b (secondo AJCC 7a edizione) HPV+ OPSCC. Lo studio riduce la dose di radiazioni adiuvante a 50 gray per i pazienti a rischio intermedio sulla base dei risultati della patologia chirurgica. Ma anche in questo studio, quasi un terzo dei pazienti ha ricevuto una terapia chemioradioterapica adiuvante, il che solleva preoccupazioni per esiti funzionali ancora peggiori in quei pazienti che ricevono una terapia a tripla modalità (chirurgia, radioterapia e chemioterapia). I risultati finali di questo studio sono ancora in attesa.

In un altro studio di fase II, il gruppo della Mayo Clinic ha randomizzato i pazienti al trattamento adiuvante standard o al trattamento deintensificato dopo TORS, somministrando tra 30 e 36 Gray di radiazioni insieme all'infusione concomitante di docetaxel in quest'ultimo gruppo. In quello studio, i fattori di rischio più importanti per la progressione erano stadio T più alto, malattia pN2 (5 o più linfonodi positivi) e la presenza di ENE. Inoltre, quelli con pN2 ed ENE erano ad alto rischio di fallimento a distanza. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 3 anni per la coorte deintensificata era dell'87%, rispetto alla PFS della coorte standard del 90%. Il gruppo ha comunque concluso che anche i pazienti con caratteristiche ad alto rischio potrebbero ancora beneficiare della deintensificazione poiché entrambi i gruppi hanno ottenuto scarsi risultati dal punto di vista della malattia a distanza.

Altri studi hanno dimostrato l'importanza di avere anche la malattia pN2, con un rischio più elevato associato di malattia a distanza. In un ampio studio multi-istituzionale, i pazienti con HPV+ OPSCC sottoposti a terapia chirurgica primaria e con 4 o meno linfonodi positivi hanno mostrato una sopravvivenza globale a 5 anni migliorata rispetto a quelli con 5 o più linfonodi positivi (89% vs 71%, rispettivamente ). Questa è stata la base per il cambiamento di stadiazione per l'ottava edizione dell'AJCC in cui pN1 è stato designato per 1-4 linfonodi positivi e pN2 per 5 o più linfonodi positivi. Inoltre, l'ENE è stato rimosso come fattore di stratificazione nella stadiazione N per HPV + OPSCC, come accennato in precedenza. Il significato di ENE rimane un punto controverso e attualmente non ci sono prove di livello I per la gestione ottimale di ENE nel contesto adiuvante per HPV + OPSCC gestito chirurgicamente. Spesso, la chemioterapia è raccomandata se viene identificato l'ENE, ma l'aggiunta della terza modalità peggiora significativamente il profilo di tossicità senza fornire sicuramente benefici. Le recenti linee guida del NCCN raccomandano radiazioni adiuvanti da 44 a 50 gray a basso rischio, da 54 a 63 gray a rischio intermedio e da 60 a 66 gray per i pazienti ad alto rischio, con o senza l'aggiunta di chemioterapia.

Non ci sono dubbi sull'impatto clinico di HPV+ OPSCC nel futuro del sistema sanitario nazionale. Nonostante ciò, non c'è ancora consenso sulle migliori strategie di trattamento per questa malattia. I ricercatori dell'IU hanno eseguito oltre 125 operazioni TORS negli ultimi quattro anni dall'inizio del programma di chirurgia robotica della testa e del collo con eccellenti risultati oncologici. I ricercatori prevedono che il volume chirurgico continuerà a crescere man mano che il paradigma del trattamento torna alla chirurgia primaria e l'incidenza di HPV + OPSCC continua ad aumentare. Pertanto, lo scopo di questo studio prospettico di fase II è valutare la sicurezza e l'efficacia della deintensificazione dopo la terapia chirurgica nella fase iniziale HPV + OPSCC valutando gli esiti oncologici, i profili di tossicità, gli esiti funzionali e le misure di QOL e confrontare questi fattori con i controlli storici. Questo protocollo cerca anche di definire più chiaramente l'impostazione e la sicurezza dell'eliminazione della chemioterapia nell'impostazione adiuvante dopo chirurgia transorale per HPV+ OPSCC.