Деинтенсификация адъювантной терапии после трансоральной хирургии папилломавирус-позитивной плоскоклеточной карциномы

За последние два десятилетия резко возросла заболеваемость плоскоклеточным раком ротоглотки (OPSCC). Это в значительной степени связано с увеличением частоты злокачественных новообразований, положительных на вирус папилломы человека (ВПЧ+), в ротоглотке. Фактически, HPV-положительный (HPV+) OPSCC превзошел рак шейки матки как наиболее распространенное злокачественное новообразование, связанное с HPV, в Соединенных Штатах. Таким образом, при нынешней широко распространенной инфекции ВПЧ, OPSCC будет продолжать оставаться основным фактором лечения рака в национальном ландшафте здравоохранения на долгие годы.

К счастью, у пациентов с ВПЧ+ ОПСК значительно улучшился ответ на лечение и общая выживаемость (ОВ) по сравнению с пациентами с ВПЧ-отрицательным злокачественным новообразованием. Предыдущие хирургические процедуры по удалению опухолей в ротоглотке были очень инвазивными и болезненными, требуя разрезов на лице и шее, а также мандибулотомии и фаринготомии. Таким образом, парадигмы лечения сместились в пользу одновременной химиолучевой терапии в качестве основного метода лечения по сравнению с первичной операцией. Однако острая и долгосрочная токсичность химиолучевой терапии может быть значительной, включая дисфункцию глотания, нарушение речи, нарушение вкуса, мукозит, ксеростомию, фиброз, остеорадионекроз, нейтропению, нейротоксичность и стоматологические заболевания. Благодаря улучшенным показателям выживаемости, связанным с ВПЧ + OPSCC, больше пациентов выживают после болезни и испытывают эти побочные эффекты, что отрицательно сказывается на качестве жизни (КЖ).

С ранними исследованиями, устанавливающими более благоприятный прогноз, связанный с HPV+ OPSCC9, система стадирования для OPSCC была полностью изменена, при этом HPV+ OPSCC получил свою собственную отдельную систему от своего отрицательного аналога HPV. Даже при более высокой узловой нагрузке HPV+ OPSCC имеет более низкие стадии, что отражает улучшенный ответ на лечение этого заболевания. Примечательно, что в этой реклассификации экстранодальное расширение (ENE) было исключено как компонент стадии N.

Появление трансоральной роботизированной хирургии (TORS) с помощью хирургической системы да Винчи и других минимально инвазивных методов подтвердило, что хирургическая терапия является основным методом лечения, поскольку эти подходы обеспечивают более быстрое время восстановления и снижают заболеваемость пациентов. Безопасность и онкологическая эффективность TORS для лечения OPSCC хорошо известна. Например, в одном крупном многоучрежденческом исследовании 410 пациентов, перенесших ТОРС, 2-летний уровень локорегионарного контроля составил 91,8%, выживаемость по конкретным заболеваниям 94,5% и общая выживаемость 91%13. В настоящее время большинство пациентов оперируются по поводу заболевания Т1-Т2 (82%) в США согласно анализу Национальной базы данных по раку.

Целью первичной хирургической терапии является минимизация долгосрочной токсичности за счет устранения необходимости в химиотерапии, снижения интенсивности облучения до адъювантных доз и, в некоторых случаях, полного устранения необходимости в адъювантной терапии при сохранении эквивалентных или даже лучших онкологических результатов по сравнению со стандартной терапией. химиолучевая терапия. В результате улучшаются функциональные исходы и качество жизни пациентов, выживших после болезни. Преобладающая философия лечения в области онкологии головы и шеи заключается в том, что дальнейшая деинтенсификация лечения может по-прежнему обеспечивать эквивалентные онкологические результаты, при этом еще больше снижая профили токсичности и улучшая функциональные результаты. В настоящее время проводится множество испытаний, посвященных деинтенсификации в попытке свести к минимуму заболеваемость пациентов, и стратегии сильно различаются. Но тем не менее, нет доказательств уровня I в пользу деинтенсификации и, конечно же, нет единого мнения о наилучших стратегиях лечения в ближайшем будущем.

Одним из таких испытаний, посвященных хирургическому лечению с деэскалированной лучевой терапией, является ECOG-3311, рандомизированное исследование фазы II, в котором основное внимание уделяется первичному хирургическому подходу к cT1-2 N1-2b (согласно 7-му изданию AJCC) HPV + OPSCC. Исследование снижает дозу адъювантного облучения до 50 Грэй для пациентов с промежуточным риском на основании результатов хирургической патологии. Но даже в этом исследовании почти треть пациентов получали адъювантную химиолучевую терапию, что вызывает опасения по поводу еще худших функциональных результатов у пациентов, получавших тройную модальную терапию (хирургическое вмешательство, лучевую терапию и химиотерапию). Окончательные результаты этого исследования еще не получены.

В другом исследовании фазы II группа Mayo Clinic рандомизировала пациентов либо для стандартной адъювантной терапии, либо для деинтенсификации лечения после TORS, вводя от 30 до 36 Грэй радиации вместе с одновременным вливанием доцетаксела в последней группе. В этом исследовании наиболее важными факторами риска прогрессирования были более высокая Т-стадия, болезнь pN2 (5 или более положительных лимфоузлов) и наличие ЭНЭ. Более того, у пациентов с pN2 и ENE был высокий риск отдаленной недостаточности. Показатель 3-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) для деинтенсифицированной когорты составил 87% по сравнению со стандартной когортой ВБП, равной 90%. Группа по-прежнему пришла к выводу, что даже пациенты с признаками высокого риска могут получить пользу от деинтенсификации, поскольку обе группы плохо себя чувствовали с точки зрения отдаленного заболевания.

Другие исследования также показали значимость болезни pN2 в связи с более высоким риском отдаленного заболевания. В крупном многоучрежденческом исследовании у пациентов с ВПЧ+ ОПСКК, перенесших первичное хирургическое лечение и у которых было обнаружено 4 или менее положительных узла, улучшилась 5-летняя общая выживаемость по сравнению с пациентами с 5 или более положительными узлами (89% против 71%, соответственно). ). Это послужило основанием для изменения стадии для 8-го издания AJCC, в котором pN1 был обозначен для 1–4 положительных узлов, а pN2 — для 5 или более положительных узлов. Кроме того, ENE был удален как стратифицирующий фактор при N-стадировании HPV+ OPSCC, как упоминалось ранее. Значение ЭНЭ остается предметом споров, и в настоящее время нет доказательств уровня I для оптимального лечения ЭНЭ в условиях адъювантной терапии при хирургическом лечении ВПЧ+ОПСКК. Часто при выявлении ЭНЭ рекомендуется химиотерапия, но добавление третьего метода значительно ухудшает профиль токсичности, не принося гарантированной пользы. Недавние руководства NCCN рекомендуют адъювантное облучение от 44 до 50 Грэй при низком риске, от 54 до 63 Грэй при промежуточном риске и от 60 до 66 Грэй для пациентов с высоким риском, с добавлением химиотерапии или без нее.

Нет сомнений в клиническом влиянии HPV+ OPSCC на будущее национальной системы здравоохранения. Несмотря на это, до сих пор нет единого мнения о наилучших стратегиях лечения этого заболевания. Исследователи IU провели более 125 операций TORS за последние четыре года с момента запуска программы роботизированной хирургии головы и шеи с отличными онкологическими результатами. Исследователи ожидают, что объем операций будет продолжать расти по мере того, как парадигма лечения возвращается к первичной хирургии, а заболеваемость HPV+ OPSCC продолжает расти. Таким образом, цель этого проспективного исследования фазы II состоит в том, чтобы оценить безопасность и эффективность деинтенсификации после хирургического лечения на ранней стадии HPV + OPSCC путем оценки онкологических исходов, профилей токсичности, функциональных исходов и показателей качества жизни, а также сравнить эти факторы с историческим контролем. Этот протокол также направлен на более четкое определение условий и безопасности отмены химиотерапии в адъювантных условиях после трансоральной хирургии ВПЧ + OPSCC.