Deintensyfikacja leczenia uzupełniającego po operacji przezustnej raka płaskonabłonkowego zakażonego wirusem brodawczaka ludzkiego

Rak płaskonabłonkowy jamy ustnej i gardła (OPSCC) odnotowuje dramatyczny wzrost zachorowań w ciągu ostatnich dwóch dekad. Wynika to w dużej mierze ze zwiększonej częstości występowania nowotworów złośliwych wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV+) w obrębie jamy ustnej i gardła. W rzeczywistości HPV-dodatni (HPV +) OPSCC przewyższył raka szyjki macicy jako najczęstszy nowotwór złośliwy związany z HPV w Stanach Zjednoczonych. Tak więc, przy obecnym powszechnym występowaniu infekcji HPV, OPSCC będzie nadal głównym czynnikiem w leczeniu raka w krajowym krajobrazie opieki zdrowotnej w nadchodzących latach.

Na szczęście pacjenci z HPV+ OPSCC mają znacznie lepszą odpowiedź na leczenie i przeżycie całkowite (OS) w porównaniu z pacjentami z nowotworem HPV-ujemnym. Wcześniejsze zabiegi chirurgiczne mające na celu usunięcie guzów w obrębie jamy ustnej i gardła były bardzo inwazyjne i wysoce chorobowe, wymagające nacięć twarzy i szyi wraz z dostępami mandibulotomii i pharyngotomii. Dlatego paradygmaty leczenia zmieniły się, aby faworyzować jednoczesną chemioradioterapię jako podstawową metodę leczenia w stosunku do pierwotnej operacji. Jednak ostra i długotrwała toksyczność chemioradioterapii może być znacząca, w tym zaburzenia połykania, zaburzenia mowy, zaburzenia smaku, zapalenie błony śluzowej, kserostomia, zwłóknienie, osteoradionekroza, neutropenia, neurotoksyczność i choroby zębów. Dzięki lepszym wskaźnikom przeżycia związanym z HPV+ OPSCC, więcej pacjentów przeżywa chorobę i doświadcza tych skutków ubocznych, które negatywnie wpływają na jakość życia (QOL).

Wraz z wczesnymi badaniami ustalającymi korzystniejsze rokowanie związane z HPV+ OPSCC9, system oceny zaawansowania dla OPSCC został całkowicie zmieniony, przy czym HPV+ OPSCC otrzymał własny, odrębny system od swojego odpowiednika HPV-ujemnego. Nawet przy większym obciążeniu węzłów chłonnych HPV+ OPSCC ma niższe stadia, co odzwierciedla lepszą odpowiedź na leczenie tej choroby. Warto zauważyć, że ta reklasyfikacja pominęła rozszerzenie pozawęzłowe (ENE) jako składnik stopnia zaawansowania N.

Pojawienie się transoralnej chirurgii robotycznej (TORS) za pośrednictwem systemu chirurgicznego da Vinci i innych małoinwazyjnych technik ponownie potwierdziło, że leczenie chirurgiczne jest podstawową opcją leczenia, ponieważ te podejścia zapewniają krótszy czas powrotu do zdrowia i powodują mniejszą chorobowość u pacjentów. Bezpieczeństwo i skuteczność onkologiczna TORS w leczeniu OPSCC zostały dobrze ugruntowane. Na przykład w jednym dużym, wieloinstytucjonalnym badaniu obejmującym 410 pacjentów poddanych TORS, 2-letni wskaźnik kontroli lokoregionalnej wyniósł 91,8%, wskaźnik przeżycia specyficznego dla choroby 94,5%, a przeżycie całkowite 91%13. Obecnie większość pacjentów poddawanych jest operacji z powodu choroby T1-T2 (82%) w Stanach Zjednoczonych, zgodnie z analizą National Cancer Data Base.

Celem pierwotnego leczenia chirurgicznego jest zminimalizowanie długoterminowej toksyczności poprzez wyeliminowanie konieczności stosowania chemioterapii, zmniejszenie intensywności promieniowania do dawek uzupełniających, a w niektórych przypadkach całkowite wyeliminowanie konieczności leczenia uzupełniającego przy jednoczesnym zapewnieniu równoważnych lub nawet lepszych wyników onkologicznych w porównaniu ze standardowymi radiochemioterapia. Wynikające z tego efekty to poprawa wyników czynnościowych i jakości życia pacjentów, którzy przeżyli chorobę. Dominującą filozofią leczenia w onkologii głowy i szyi jest to, że dalsza deintensyfikacja leczenia może nadal zapewniać równoważne wyniki onkologiczne, przy dalszym obniżaniu profili toksyczności i jeszcze większej poprawie wyników czynnościowych. Obecnie prowadzi się liczne badania badające deintensyfikację w celu zminimalizowania zachorowalności pacjentów, a strategie są bardzo zróżnicowane. Ale nadal nie ma dowodów poziomu I na deintensyfikację, a już na pewno nie ma konsensusu co do najlepszych strategii leczenia w najbliższej przyszłości.

Jednym z takich badań skupiających się na leczeniu chirurgicznym z deeskalacją radioterapii jest ECOG-3311, randomizowane badanie fazy II, które koncentruje się na pierwotnym podejściu chirurgicznym do cT1-2 N1-2b (zgodnie z 7. wydaniem AJCC) HPV + OPSCC. W badaniu deeskaluje się dawkę promieniowania uzupełniającego do 50 grejów dla pacjentów o średnim ryzyku w oparciu o wyniki patologii chirurgicznej. Ale nawet w tym badaniu prawie jedna trzecia pacjentów otrzymała uzupełniającą chemioradioterapię, co budzi obawy o jeszcze gorsze wyniki funkcjonalne u pacjentów otrzymujących potrójną terapię (operacja, radioterapia i chemioterapia). Ostateczne wyniki tego badania są nadal w toku.

W innym badaniu fazy II grupa Mayo Clinic losowo przydzieliła pacjentów do standardowego leczenia uzupełniającego lub leczenia deintensyfikowanego po TORS, podając od 30 do 36 Grey promieniowania wraz z równoczesnym wlewem docetakselu w tej ostatniej grupie. W badaniu tym najważniejszymi czynnikami ryzyka progresji były wyższe stadium T, choroba pN2 (5 lub więcej zajętych węzłów chłonnych) oraz obecność ENE. Ponadto osoby z pN2 i ENE były narażone na wysokie ryzyko odległej niewydolności. Odsetek 3-letniego przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w kohorcie z deintensyfikacją wyniósł 87%, w porównaniu z PFS w kohorcie standardowej wynoszącym 90%. Grupa nadal doszła do wniosku, że nawet pacjenci z cechami wysokiego ryzyka mogą nadal odnieść korzyści z deintensyfikacji, ponieważ obie grupy wypadły słabo z odległego punktu widzenia choroby.

Inne badania wykazały również znaczenie posiadania choroby pN2, z towarzyszącym wyższym ryzykiem choroby odległej. W dużym wieloinstytucjonalnym badaniu pacjenci z HPV+ OPSCC, którzy przeszli pierwotną operację chirurgiczną i u których stwierdzono 4 lub mniej zajętych węzłów chłonnych, mieli lepsze 5-letnie przeżycie całkowite w porównaniu z pacjentami z 5 lub więcej zajętymi węzłami chłonnymi (odpowiednio 89% i 71% ). To było podstawą do zmiany stopnia zaawansowania w 8. edycji AJCC, w której wyznaczono pN1 dla 1 do 4 dodatnich węzłów, a pN2 dla 5 lub więcej dodatnich węzłów. Co więcej, ENE została usunięta jako czynnik stratyfikujący w ocenie stopnia zaawansowania N dla HPV + OPSCC, jak wspomniano wcześniej. Znaczenie ENE pozostaje punktem spornym i obecnie nie ma dowodów poziomu I na optymalne postępowanie z ENE w leczeniu uzupełniającym HPV+ OPSCC leczonym chirurgicznie. Często chemioterapia jest zalecana w przypadku stwierdzenia ENE, ale dodanie trzeciej metody znacznie pogarsza profil toksyczności bez zapewnienia korzyści. Najnowsze wytyczne NCCN zalecają radioterapię adjuwantową w zakresie od 44 do 50 szarości u pacjentów niskiego ryzyka, od 54 do 63 szarości u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem i od 60 do 66 szarości u pacjentów wysokiego ryzyka, z chemioterapią lub bez niej.

Nie ma wątpliwości co do klinicznego wpływu HPV+ OPSCC na przyszłość krajowego systemu opieki zdrowotnej. Mimo to nadal nie ma zgody co do najlepszych strategii leczenia tej choroby. Badacze z IU wykonali ponad 125 operacji TORS w ciągu ostatnich czterech lat od powstania programu robotycznej chirurgii głowy i szyi, uzyskując doskonałe wyniki onkologiczne. Badacze przewidują, że liczba zabiegów chirurgicznych będzie nadal rosła, gdy paradygmat leczenia wróci do pierwotnej chirurgii, a częstość występowania HPV+ OPSCC będzie nadal rosła. Dlatego celem tego prospektywnego badania fazy II jest ocena bezpieczeństwa i skuteczności deintensyfikacji po leczeniu chirurgicznym we wczesnym stadium HPV + OPSCC poprzez ocenę wyników onkologicznych, profili toksyczności, wyników czynnościowych i pomiarów QOL oraz porównanie tych czynników z historycznymi kontrolami. Protokół ten ma również na celu dokładniejsze zdefiniowanie warunków i bezpieczeństwa eliminacji chemioterapii w leczeniu uzupełniającym po operacji przezustnej HPV+ OPSCC.