Desintensificación del tratamiento adyuvante tras cirugía transoral del carcinoma de células escamosas positivo para el virus del papiloma humano

El carcinoma de células escamosas orofaríngeas (OPSCC) ha visto un aumento dramático en la incidencia en las últimas dos décadas. Esto se debe en gran parte a la mayor incidencia de neoplasias malignas positivas para el virus del papiloma humano (VPH+) dentro de la orofaringe. De hecho, el OPSCC VPH positivo (VPH+) ha superado al cáncer de cuello uterino como la neoplasia maligna más común relacionada con el VPH en los Estados Unidos. Por lo tanto, con la prevalencia generalizada actual de la infección por VPH, la OPSCC seguirá siendo un factor importante en el tratamiento del cáncer en el panorama de la atención médica nacional en los años venideros.

Afortunadamente, los pacientes con HPV+ OPSCC han mejorado sustancialmente la respuesta al tratamiento y la supervivencia general (SG) en comparación con aquellos con neoplasias malignas HPV negativas. Los procedimientos quirúrgicos anteriores para extirpar tumores dentro de la orofaringe eran muy invasivos y altamente morbosos, y requerían incisiones en la cara y el cuello junto con enfoques de mandibulotomía y faringotomía. Por lo tanto, los paradigmas de tratamiento cambiaron para favorecer la quimiorradiación concurrente como modalidad de tratamiento primario sobre la cirugía primaria. Sin embargo, la toxicidad aguda y a largo plazo de la quimiorradiación puede ser significativa, e incluye disfunción de la deglución, alteración del habla, alteración del gusto, mucositis, xerostomía, fibrosis, osteorradionecrosis, neutropenia, neurotoxicidad y enfermedad dental. Con tasas de supervivencia mejoradas asociadas con HPV+ OPSCC, más pacientes sobreviven a su enfermedad y experimentan estos efectos secundarios, lo que afecta negativamente la calidad de vida (QOL).

Con los primeros estudios que establecieron el pronóstico más favorable asociado con HPV+ OPSCC9, el sistema de estadificación para OPSCC cambió por completo, y HPV+ OPSCC recibió su propio sistema separado de su contraparte negativa para HPV. Incluso con una mayor carga ganglionar, HPV+ OPSCC tiene etapas más bajas, lo que refleja una mejor respuesta al tratamiento de esta enfermedad. En particular, esta reclasificación omitió la extensión extraganglionar (ENE) como un componente de la estadificación N.

El advenimiento de la cirugía robótica transoral (TORS) a través del Sistema Quirúrgico da Vinci y otras técnicas mínimamente invasivas ha reafirmado la terapia quirúrgica como una opción de tratamiento principal, ya que estos enfoques brindan tiempos de recuperación más rápidos y confieren menos morbilidad a los pacientes. La seguridad y eficacia oncológica de TORS ha sido bien establecida para el tratamiento de OPSCC. Por ejemplo, en un gran estudio multiinstitucional de 410 pacientes sometidos a TORS, la tasa de control locorregional a 2 años fue del 91,8 %, la tasa de supervivencia específica de la enfermedad del 94,5 % y la supervivencia general del 91 %13. Ahora, la mayoría de los pacientes se someten a cirugía por enfermedad T1-T2 (82%) en los Estados Unidos según un análisis de la Base Nacional de Datos del Cáncer.

El objetivo de la terapia quirúrgica primaria es minimizar la toxicidad a largo plazo eliminando la necesidad de quimioterapia, disminuyendo la intensidad de la radiación a dosis adyuvantes y, en algunos casos, eliminando la necesidad de terapia adyuvante por completo y al mismo tiempo proporcionando resultados oncológicos equivalentes o incluso superiores en comparación con el tratamiento estándar. quimiorradiación Los efectos resultantes son una mejora en los resultados funcionales y la calidad de vida de los pacientes que sobreviven a su enfermedad. La filosofía de tratamiento prevaleciente dentro de la oncología de cabeza y cuello es que una mayor desintensificación del tratamiento aún podría proporcionar resultados oncológicos equivalentes, al tiempo que reduce aún más los perfiles de toxicidad y mejora aún más los resultados funcionales. Ahora hay numerosos ensayos que investigan la desintensificación en un intento de minimizar la morbilidad sufrida por los pacientes, y las estrategias han variado mucho. Pero aún así, no hay evidencia de nivel I para la desintensificación y, ciertamente, no hay consenso sobre las mejores estrategias para que el tratamiento avance en el futuro cercano.

Uno de estos ensayos que se centra en la terapia quirúrgica con radioterapia reducida es ECOG-3311, un ensayo aleatorizado de fase II que se centra en un enfoque quirúrgico primario para cT1-2 N1-2b (según AJCC 7.ª edición) HPV+ OPSCC. El estudio reduce la dosis de radiación adyuvante a 50 gray para pacientes de riesgo intermedio según los resultados de la patología quirúrgica. Pero incluso en este estudio, casi un tercio de los pacientes recibieron quimiorradioterapia adyuvante, lo que genera preocupación por resultados funcionales aún peores en aquellos pacientes que reciben terapia de modalidad triple (cirugía, radiación y quimioterapia). Los resultados finales de este estudio aún están pendientes.

En otro ensayo de fase II, el grupo de Mayo Clinic asignó al azar a los pacientes al tratamiento adyuvante estándar o al tratamiento desintensificado después de TORS, administrando entre 30 y 36 Gray de radiación junto con una infusión simultánea de docetaxel en el último grupo. En ese estudio, los factores de riesgo más importantes para la progresión fueron el estadio T más alto, la enfermedad pN2 (5 o más ganglios positivos) y la presencia de ENE. Además, aquellos con pN2 y ENE tenían un alto riesgo de fracaso a distancia. La tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 3 años para la cohorte desintensificada fue del 87 %, en comparación con la SLP de la cohorte estándar del 90 %. El grupo aún concluyó que incluso los pacientes con características de alto riesgo podrían beneficiarse de la desintensificación ya que a ambos grupos les fue mal desde el punto de vista de la enfermedad distante.

Otros estudios han demostrado la importancia de tener la enfermedad pN2, además, con un mayor riesgo asociado de enfermedad a distancia. En un gran estudio multiinstitucional, los pacientes con HPV+ OPSCC que se sometieron a terapia quirúrgica primaria y se encontró que tenían 4 o menos ganglios positivos mejoraron la supervivencia general a 5 años en comparación con aquellos con 5 o más ganglios positivos (89 % frente a 71 %, respectivamente). ). Esta fue la base para el cambio de estadificación de la octava edición del AJCC en la que se designó pN1 para 1 a 4 ganglios positivos y pN2 para 5 o más ganglios positivos. Además, la ENE se eliminó como factor de estratificación en la estadificación N para HPV+ OPSCC, como se mencionó anteriormente. La importancia de la ENE sigue siendo un punto de discusión, y actualmente no hay evidencia de nivel I para el manejo óptimo de la ENE en el entorno adyuvante para el OPSCC VPH+ manejado quirúrgicamente. A menudo, se recomienda la quimioterapia si se identifica ENE, pero la adición de la tercera modalidad empeora significativamente el perfil de toxicidad sin proporcionar un beneficio seguro. Las pautas recientes de NCCN recomiendan radiación adyuvante de 44 a 50 gray en riesgo bajo, 54 a 63 gray en riesgo intermedio y 60 a 66 gray para pacientes de alto riesgo, con o sin adición de quimioterapia.

No hay duda sobre el impacto clínico de HPV+ OPSCC en el futuro del sistema nacional de salud. A pesar de esto, aún no existe un consenso sobre las mejores estrategias de tratamiento para esta enfermedad. Los investigadores de IU han realizado más de 125 operaciones TORS en los últimos cuatro años desde el inicio del Programa de Cirugía Robótica de Cabeza y Cuello con excelentes resultados oncológicos. Los investigadores anticipan que el volumen quirúrgico seguirá creciendo a medida que el paradigma de tratamiento regrese a la cirugía primaria y la incidencia de HPV+ OPSCC continúe aumentando. Por lo tanto, el propósito de este ensayo prospectivo de fase II es evaluar la seguridad y la eficacia de la desintensificación después de la terapia quirúrgica en HPV+ OPSCC en etapa temprana mediante la evaluación de resultados oncológicos, perfiles de toxicidad, resultados funcionales y medidas de calidad de vida, y comparar estos factores con controles históricos. Este protocolo también busca definir más claramente el entorno y la seguridad de la eliminación de la quimioterapia en el entorno adyuvante después de la cirugía transoral para HPV+ OPSCC.