Účinnost Nano-PSO u Parkinsonovy choroby.

Nová mastná kyselina extrahovaná z granátového jablka prokázala po nanotechnologickém zpracování nečekaně příznivé vlastnosti. Povzbudivé účinky nové látky zvané nano-PSO vedly k návrhu tohoto šetření. Látka je skutečně zodpovědná za zpomalení kognitivního zhoršování u modelů Alzheimerovy choroby se zjevným ochranným mechanismem proti oxidativnímu poškození mitochondrií a také za zvýšení přežití u modelů Creutzfeldt-Jakobovy choroby, mimo jiné výsledky v preklinickém výzkumu. Nedávno provedená studie u pacientů s roztroušenou sklerózou prokázala příznivé účinky na funkční výsledky. Kromě toho další studie ukázala významné pozitivní výsledky v aktivitě tyrosin-hydroxylázy, posílení mitochondrií a motorické funkci na zvířecích modelech PD při léčbě nano-PSO.

Proto je nutný návrh klinické studie zahrnující 3 neurologická referenční centra, aby bylo možné vybrat a zahrnout vhodný vzorek pacientů s PD k vyhodnocení přínosů nano-PSO. Doba studie je omezena na jeden rok, protože tato léčba je již schválena pro komercializaci jako doplněk výživy.

Prvních 25 zahrnovalo pacienty, kteří také dali souhlas k provedení PET studie (pozitronová emisní tomografie při dvou příležitostech (na začátku a na konci léčby), s důrazem na striatální presynaptickou aktivitu, poskytnou molekulárně tvrdá data pro hodnocení účinnosti léčby. Nástroje molekulárního zobrazování se vyvíjejí a dnes jsou schopny získat změny dynamických a citlivých proměnných pro detekci změn v důsledku léčby; také může korelovat klinimetrická a funkční data s bezprecedentní přesností a rozlišením. Následné zpracování molekulárních obrazů zúčastněných subjektů pomocí vhodného softwaru vrátí řadu proměnných včetně analýzy VOI, obecného kinetického modelování, modelování po pixelech, obrazů ve 3D a v pohybu, zejména kvantitativního zpracování dat.

Po potvrzení diagnózy a přezkoumání kritérií se provede proces získání informovaného souhlasu. Pro skupinu PET dobrovolníků byl proveden formulář rozšířeného informovaného souhlasu, protože potřebovali během prvního týdne své účasti strukturální MRI, FDG PET-scan a další den k provedení 18-fluorodopa PET-scan. Tyto studie jsou určeny ke sloučení snímků, ke studiu cerebrálního metabolismu glukózy, sledování dopaminu a ke zpracování dynamických událostí pomocí softwaru P-Mode. Pacienti si uvědomují potřebu provést druhou podobnou studii po 6 měsících léčby. Zbytek protokolu je podobný pro skupinu podrobenou PET studii n=25) a výhradně klinickou studijní skupinu (n=100). Skládá se ze sběru prvků anamnézy, analýzy krevních vzorků, EKG a MRI hodnocení, kvality života a Montrealského kognitivního hodnocení, MDS-UPDRS**, stupnice nemotorických symptomů, stupnice spánku PD, stadium H&Y.

Klinimetrický protokol bude aplikován minimálně třikrát: na začátku, 3 měsíce – po 6 měsících léčby. Během každého intervalu bude proveden dotazník prostřednictvím telefonu, videokonference nebo videohovoru.

Zapsaní pacienti budou neustále spojeni s lékařem prostřednictvím chytrého telefonu aktivovaného pouze pro potřeby výzkumu. (rozpis, hlášení nežádoucích příhod, požadavek na přepravu atd.) Protokol byl letos zaregistrován a schválen třemi institucionálními výbory: vědeckým výborem, etickým výborem a výborem pro biologickou bezpečnost. Ve dvou dalších zúčastněných centrech je vyžadován pouze souhlas Etické komise pro výzkum, protože PET sken nebude v rámci studie prováděn.

Molekulární biomarkery:

Vzorek 25 pacientů, kteří si upevní speciální informovaný souhlas, bude sledován multitracerovou pozitronovou emisní tomografií (PET) v bazálním stavu a po 6 měsících léčby. PET je zobrazovací technika využívající radioindikátory k získání funkčních snímků centrálního nervového systému. K neuronální ztrátě dochází u PD kaudálním až rostrálním způsobem z mozkového kmene, kde se charakteristický patologický stav stále opírá o Lewyho tělíska v SNc. Ten odpovídá intracytoplazmatickým inkluzím pozitivního barvení na alfa-synuklein.

Za prvé, 18F-FDG je analog glukózy a přímý marker pro expresi a funkci buněčné membrány GLUT-1. Tento indikátor umožňuje diagnostiku a diferenciální diagnostiku PD a parkinsonských syndromů. PD je charakterizována zvýšeným vychytáváním FDG v oblastech striata a thalamu ve srovnání s kortikálními a cerebelárními oblastmi. Toto zvýšené vychytávání je většinou kontralaterální k nejvíce postižené straně. U mnohočetné systémové atrofie (MSA) je pozorován snížený příjem a ve formě MSA-C s cerebelárním hypometabolismem.

U PD se průměrná roční míra poklesu absorpce FD pohybuje údajně od 8 % do 12 % v putamenu a 4-6 % v ocasní části, zatímco roční pokles u zdravých dobrovolníků je 0,5 % a 0,7 %. Pitevní studie prokázaly 45% pokles počtu nigrálních buněk během prvních 10 let PD. PET sken využívající 6-[18F]-fluor-L-3,4-dihydroxyfenylananin (18F-FDOPA) umožňuje kvantifikaci aktivity striatální DOPA dekarboxylázy a skladovací kapacity18F-dopaminu. Tato studie může vyhodnotit neomezenou hloubku průniku a provést zobrazení celého těla, přestože je to nákladná zkouška. Prostorové rozlišení lze registrovat společně se strukturálními daty z MR snímků a poskytnout tak další anatomický kontext k funkčním datům PET. První analýza dat je jak vizuální, tak kvantitativní. Další dynamická data poskytne studium aktivity striatální dekarboxylázy a ukládání fluoroDOPA pomocí softwaru P-mode.

Statistika Velikost vzorku byla vypočtena pro porovnání primárních klinických výsledků skupiny 60 až 75 subjektů léčených nano-PSO se skupinou s placebem 40 až 50 subjektů. Očekává se libovolně rozdíl 5 bodů změn na stupnici motoru. Odhad distribuce této proměnné (změny motorické škály MDS-UPDRS na vzorku 16 nedávno navštěvovaných pacientů umožnily vypočítat průměr 9,9 bodu a směrodatnou odchylku 6,69). Za předpokladu, že pacienti ve skupině s placebem nemění své skóre, zatímco pacienti léčení nano-PSO získají pět bodů, byl vypočten vzorek 30 subjektů v každé skupině.

Výpočet velikosti vzorku pro klinickou esej byl založen na hypotéze zisku 5 bodů v motorickém skóre MDS-UPDRS v léčené skupině, za předpokladu placebo efektu 2 body, průměrná změna 5 v léčené skupině. Směrodatná odchylka 10 získaná v určitých případech PD. S hodnotou pro požadovanou mocninu 80 % a chybou alfa 0,05 je velikost vzorku pro jednostranný test hypotéz 50 případů v každé skupině. Průběžná analýza je plánována na září 2022, kdy studii dokončí 30 až 50 subjektů.

Dalším primárním výsledkem je zisk na škále nemotorických symptomů (NMSS) s podobným měřením.

** MDS-UPDRS motorická dílčí škála (část III) je hodnocena u pacientů zařazených do PET studie ve stavu OFF a dále ve stavu ON levodopy. Všechny ostatní subjekty jsou vyzvány, aby během hodnocení nastoupily ve své nejlepší ON fázi.