Nejvyšší dávka Uproleselanu v kombinaci s fludarabinem a cytarabinem pro pacienty s akutní myeloidní leukémií, myelodysplastickým syndromem nebo smíšeným fenotypem akutní leukémie s relapsem nebo refrakterní a která exprimuje E-selektinový ligand na buněčné membráně

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí být zaregistrován na APAL2020SC (NCT04726241)
• Pacienti musí být ve věku < 18 let v době zařazení do studie

• Pacienti s Downovým syndromem (DS) nebo bez něj a s de novo akutní myeloidní leukémií, akutní myeloidní leukémií související s léčbou, myelodysplastickým syndromem nebo akutní leukémií se smíšeným fenotypem, která exprimuje ligand E-selektinu na buněčné membráně podle výsledků screeningu APAL2020SC a splňují jeden z následujících:

  • Druhý nebo větší relaps nebo refrakterní AML, jak je definováno níže, včetně izolovaného extramedulárního onemocnění (EMD), ale s výjimkou izolovaného centrálního nervového systému (CNS) nebo izolovaného onemocnění varlat
  • Druhý nebo větší relaps nebo refrakterní myelodysplastický syndrom (MDS)
  • Druhý nebo větší relaps nebo refrakterní akutní leukémie se smíšeným fenotypem (MPAL)

• Recidiva kostní dřeně: (pacienti musí splňovat jedno z následujících kritérií, aby byli definováni jako pacienti s recidivou onemocnění)

  • Jediný vzorek kostní dřeně vykazující >= 5 % leukemických blastů pomocí průtokové cytometrie provedené v centrální laboratoři, testování fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo jinou molekulární metodou

  • Jedna kostní dřeň s alespoň dvěma testy vykazujícími >= 1 % leukemických blastů; příklady testů zahrnují:

    • Průtoková cytometrie ukazující leukémii >= 1 % pomocí multidimenzionální průtokové cytometrie (MDF) provedené v centrální laboratoři (prováděné ve společnosti Hematologics Inc. prostřednictvím screeningové studie APAL2020SC)
    • Karyotypická abnormalita s alespoň jednou metafází podobnou nebo identickou s diagnózou
    • Abnormality FISH identické s tou, která se vyskytuje při diagnóze
    • Průkaz leukemogenní léze shodný s diagnózou a >= 1 % založený na polymerázové řetězové reakci (PCR) nebo sekvenování nové generace (NGS)
  • V případech, kdy nelze získat aspirát kostní dřeně kvůli rozsáhlé fibróze, lze počet blastů získat z otisků dotyku nebo odhadnout z adekvátní biopsie jádra kostní dřeně. Kompletní krevní obraz dokumentující přítomnost alespoň 1 000/ul (tj. počet bílých krvinek [WBC] >= 10 000/ul s >= 10 % blastů nebo počet bílých krvinek >= 5 000/ul s >= 20 % blasty) lze také použít cirkulující leukemické buňky (blasty), pokud nelze provést aspirát kostní dřeně nebo biopsii
• Extramedulární relaps: Biopsií prokázané extramedulární onemocnění po dokumentované kompletní remisi
• Refrakterní onemocnění: Po opětovném indukčním cyklu po druhém relapsu přítomnost ≥1 % leukemických blastů pomocí průtokové cytometrie provedené v centrální laboratoři (prováděno pouze v Hematologs prostřednictvím screeningové studie APAL2020SC), NEBO existuje perzistující extramedulární onemocnění
• Současný chorobný stav pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života
• Karnofsky >= 50 pro pacienty > 16 let a Lansky >= 50 pro pacienty =< 16 let. Pacienti musí mít výkonnostní stav odpovídající skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2. Použijte Karnofsky pro pacienty > 16 let a Lansky pro pacienty =< 16 let věku

• Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a před zařazením musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové terapie. Pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna numerická kritéria způsobilosti, např. kritéria krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná léčiva známá jako myelosupresivní:

    • Po dokončení jiné cytotoxické terapie, s výjimkou hydroxymočoviny, musí uplynout >= 14 dní
    • POZNÁMKA: Cytoredukce s hydroxyureou musí být ukončena >= 24 hodin před zahájením protokolární terapie
  • Protirakovinná léčiva, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisí se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): >= 7 dní po poslední dávce léčiva
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >= 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň =< 1
  • Kortikosteroidy: Pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
  • Hematopoetické růstové faktory: >= 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru. U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): >= 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory)

  • Infuze kmenových buněk (s celotělovým ozářením nebo bez něj [TBI]):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoliv infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo boost infuze: >= 84 dní po infuzi a bez známek reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
    • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: >= 30 dní
  • Buněčná terapie: >= 30 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Externí radiační terapie (XRT)/External Beam Irradiation včetně protonů: >= 14 dní po lokální XRT; >= 150 dní po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření >= 50 % pánve; >= 42 dní v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně (BM).
  • Pacienti nesmí být předtím vystaveni uproleselanu (GMI-1271). POZNÁMKA: Předchozí léčba fludarabinem a/nebo cytarabinem je povolena

• Pro pacienty s leukémií:

  • Počet krevních destiček >= 25 000/ul (může dostávat transfuze krevních destiček)

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 nebo kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk: 1 měsíc až < 6 měsíců; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,4 (muži); 0,4 (samice)
  • Věk: 6 měsíců až < 1 rok; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,5 (muži); 0,5 (samice)
  • Věk: 1 až < 2 roky; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,6 (muži); 0,6 (samice)
  • Věk: 2 až < 6 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 0,8 (muži); 0,8 (žena)
  • Věk: 6 až < 10 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1 (muži); 1 (žena)
  • Věk: 10 až < 13 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,2 (muži); 1.2 (žena)
  • Věk: 13 až < 16 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,5 (muži); 1.4 (žena)
  • Věk: >= 16 let; Maximální sérový kreatinin (mg/dl): 1,7 (muži); 1.4 (žena)
• Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) (alaninaminotransferáza [ALT]) =< 225 U/L. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Albumin >= 2 g/dl
• Zkrácení frakce >= 27 % podle echokardiogramu nebo ejekční frakce >= 50 % podle gated radionuklidové studie

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s některou z následujících diagnóz

  • Pacienti s izolovaným nebo refrakterním onemocněním centrálního nervového systému (CNS) nebo izolovaným nebo refrakterním relapsem varlat
  • Pacienti s akutní promyelocytární leukémií (APL)
  • Pacienti s juvenilní myelomonocytární leukémií (JMML)
  • Pacienti se známým vrozeným syndromem selhání kostní dřeně
• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/lidech, NEBO protože dosud nejsou k dispozici žádné informace týkající se fetální nebo teratogenní toxicity u člověka. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím dvou účinných metod antikoncepce, včetně lékařsky uznávané bariérové ​​nebo antikoncepční metody (např. mužský nebo ženský kondom) po dobu trvání studie a 3 měsíce po jejím ukončení. poslední dávka uproleselanu (GMI-1271). Abstinence je přijatelnou metodou antikoncepce
• Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dnů před zařazením, nejsou vhodní. Pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout >= 14 dní
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protinádorová léčiva, nejsou vhodní s výjimkou pacientů užívajících hydroxymočovinu, v níž lze pokračovat až 24 hodin před zahájením protokolární terapie
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí