Höchste Dosis von Uproleselan in Kombination mit Fludarabin und Cytarabin für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom oder akuter rezidivierter oder refraktärer Leukämie mit gemischtem Phänotyp, die den E-Selectin-Liganden auf der Zellmembran exprimieren

Einschlusskriterien:

• Patient muss bei APAL2020SC (NCT04726241) registriert sein
• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung < 18 Jahre alt sein

• Patienten mit oder ohne Down-Syndrom (DS) und mit de novo akuter myeloischer Leukämie, therapiebedingter akuter myeloischer Leukämie, myelodysplastischem Syndrom oder akuter Leukämie mit gemischtem Phänotyp, die gemäß APAL2020SC-Screening-Ergebnissen E-Selectin-Liganden auf der Zellmembran exprimieren und erfüllen einer der folgenden:

  • Zweites oder größeres Rezidiv oder refraktäre AML wie unten definiert, einschließlich isolierter extramedullärer Erkrankung (EMD), aber ausgenommen isolierte Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) oder isolierte Hodenerkrankung
  • Zweiter oder größerer Schub oder refraktäres myelodysplastisches Syndrom (MDS)
  • Zweiter oder größerer Rückfall oder refraktäre akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp (MPAL)

• Knochenmarkrezidiv: (Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen, um als Rezidiverkrankung definiert zu werden)

  • Eine einzelne Knochenmarkprobe mit >= 5 % leukämischer Blasten durch im Zentrallabor durchgeführte Durchflusszytometrie, Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstests (FISH) oder andere molekulare Methoden

  • Ein einzelnes Knochenmark mit mindestens zwei Tests, die >= 1 % leukämische Blasten zeigen; Beispiele für Tests sind:

    • Durchflusszytometrie mit Leukämie >= 1 % durch multidimensionale Durchflusszytometrie (MDF), durchgeführt im Zentrallabor (durchgeführt bei Hematologics Inc. im Rahmen der Screening-Studie APAL2020SC)
    • Karyotypische Anomalie mit mindestens einer Metaphase ähnlich oder identisch mit der Diagnose
    • FISH-Anomalie identisch mit einer bei der Diagnose vorhandenen
    • Auf Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Sequenzierung der nächsten Generation (NGS) basierender Nachweis einer leukämogenen Läsion identisch mit der Diagnose und >= 1 %
  • In Fällen, in denen aufgrund einer ausgedehnten Fibrose kein Knochenmarkaspirat entnommen werden kann, kann die Blastenzahl anhand von Berührungsabdrücken erhalten oder anhand einer adäquaten Knochenmarkstanzbiopsie geschätzt werden. Ein vollständiges Blutbild, das das Vorhandensein von mindestens 1.000/µl dokumentiert (d. h. ein Leukozytenzahlwert [WBC] >= 10.000/µl mit >= 10 % Blasten oder ein WBC-Zählwert von >= 5.000/µl mit >= 20 % Blasten) können auch zirkulierende Leukämiezellen (Blasten) verwendet werden, wenn eine Knochenmarkpunktion oder Biopsie nicht durchgeführt werden kann
• Extramedulläres Rezidiv: Durch Biopsie nachgewiesene extramedulläre Erkrankung nach dokumentierter vollständiger Remission
• Refraktäre Erkrankung: Nach einem Reinduktionszyklus nach einem zweiten Rückfall, Vorhandensein von ≥ 1 % Leukämieblasten durch Durchflusszytometrie, durchgeführt im Zentrallabor (durchgeführt nur bei Hematologics durch die Screening-Studie APAL2020SC), ODER es besteht eine anhaltende extramedulläre Erkrankung
• Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• Karnofsky >= 50 für Patienten > 16 Jahre und Lansky >= 50 für Patienten =< 16 Jahre. Die Patienten müssen einen Leistungsstatus haben, der den Scores der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2 entspricht. Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten = < 16 Jahre

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien erholt haben und die folgende Mindestdauer der vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Aufnahme erfüllen. Wenn nach dem erforderlichen Zeitrahmen die numerischen Zulassungskriterien erfüllt sind, z. B. Blutbildkriterien, gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Antikrebsmittel, die bekanntermaßen myelosuppressiv sind:

    • >= 14 Tage müssen nach Abschluss einer anderen zytotoxischen Therapie, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, vergangen sein
    • HINWEIS: Die Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff muss >= 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie abgebrochen werden
  • Antikrebsmittel, die nicht als myelosuppressiv bekannt sind (z. B. nicht mit reduzierter Thrombozytenzahl oder absoluter Neutrophilenzahl [ANC] assoziiert): >= 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels
  • Antikörper: >= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Kortikosteroide: Bei Anwendung zur Beeinflussung von Nebenwirkungen des Immunsystems im Zusammenhang mit einer früheren Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: >= 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage für einen kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): >= 21 Tage nach Beendigung von Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [SHT]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder jede beliebige Stammzellinfusion, einschließlich Donor-Lymphozyten-Infusion (DLI) oder Boost-Infusion: >= 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: >= 30 Tage
  • Zelltherapie: >= 30 Tage nach Abschluss jeder Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Externe Strahlentherapie (XRT)/Externe Strahlentherapie einschließlich Protonen: >= 14 Tage nach lokaler XRT; >= 150 Tage nach SHT, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; >= 42 Tage bei anderer erheblicher Bestrahlung des Knochenmarks (BM).
  • Die Patienten dürfen zuvor nicht Uproleselan (GMI-1271) ausgesetzt worden sein. HINWEIS: Eine vorherige Therapie mit Fludarabin und/oder Cytarabin ist zulässig

• Für Patienten mit Leukämie:

  • Thrombozytenzahl >= 25.000/uL (kann Thrombozytentransfusionen erhalten)

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 70 ml/min/1,73 m^2 oder ein Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: 1 Monat bis < 6 Monate; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 0,4 (männlich); 0,4 (weiblich)
  • Alter: 6 Monate bis < 1 Jahr; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 0,5 (männlich); 0,5 (weiblich)
  • Alter: 1 bis < 2 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 0,6 (männlich); 0,6 (weiblich)
  • Alter: 2 bis < 6 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 0,8 (männlich); 0,8 (weiblich)
  • Alter: 6 bis < 10 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1 (männlich); 1 (weiblich)
  • Alter: 10 bis < 13 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,2 (männlich); 1.2 (weiblich)
  • Alter: 13 bis < 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dL): 1,5 (männlich); 1.4 (weiblich)
  • Alter: >= 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin (mg/dl): 1,7 (männlich); 1.4 (weiblich)
• Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alanin-Aminotransferase [ALT]) = < 225 U/L. Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für SGPT 45 U/L
• Albumin >= 2 g/dl
• Verkürzungsfraktion von >= 27 % laut Echokardiogramm oder Ejektionsfraktion von >= 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit einer der folgenden Diagnosen

  • Patienten mit isolierter oder refraktärer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) oder isoliertem oder refraktärem Hodenrezidiv
  • Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie (APL)
  • Patienten mit juveniler myelomonozytärer Leukämie (JMML)
  • Patienten mit einem bekannten angeborenen Knochenmarkinsuffizienzsyndrom
• Schwangere oder stillende Frauen werden nicht in diese Studie aufgenommen, da Risiken für fötale und teratogene Nebenwirkungen bestehen, wie sie in Studien an Tieren/Menschen beobachtet wurden, ODER weil noch keine Informationen über fötale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studie und für 3 Monate danach zwei wirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden, einschließlich einer medizinisch anerkannten Barriere- oder Verhütungsmethode (z. B. Kondome für Männer oder Frauen). letzte Dosis Uproleselan (GMI-1271). Abstinenz ist eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten und vor der Aufnahme mindestens 7 Tage lang keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Anwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen >= 14 Tage seit der letzten Kortikosteroiddosis vergangen sein
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht geeignet, mit Ausnahme von Patienten, die Hydroxyharnstoff erhalten, das bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden kann
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung einer Graft-versus-Host-Reaktion nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht förderfähig
• Patienten, die zuvor eine solide Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt