Dose più alta di Uproleselan in combinazione con fludarabina e citarabina per pazienti con leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica o leucemia acuta a fenotipo misto recidivante o refrattaria e che esprime il ligando E-selectina sulla membrana cellulare

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve essere arruolato su APAL2020SC (NCT04726241)
• I pazienti devono avere < 18 anni di età al momento dell'arruolamento nello studio

• Pazienti, con o senza sindrome di Down (DS) e con leucemia mieloide acuta de novo, leucemia mieloide acuta correlata alla terapia, sindrome mielodisplastica o leucemia acuta a fenotipo misto che esprime il ligando E-selectina sulla membrana cellulare secondo i risultati dello screening APAL2020SC e soddisfano uno dei seguenti:

  • Seconda o maggiore recidiva o LMA refrattaria come definito di seguito, inclusa la malattia extramidollare isolata (EMD), ma escludendo il sistema nervoso centrale (SNC) isolato o la malattia testicolare isolata
  • Seconda o maggiore recidiva o sindrome mielodisplastica refrattaria (MDS)
  • Seconda o maggiore recidiva o leucemia acuta a fenotipo misto refrattario (MPAL)

• Recidiva del midollo osseo: (i pazienti devono soddisfare uno dei seguenti criteri per essere definiti come affetti da malattia recidivante)

  • Un singolo campione di midollo osseo che mostra >= 5% di blasti leucemici mediante citometria a flusso eseguita presso il laboratorio centrale, test di ibridazione in situ fluorescente (FISH) o altro metodo molecolare

  • Un singolo midollo osseo con almeno due test che mostrano >= 1% di blasti leucemici; esempi di test includono:

    • Citometria a flusso che mostra leucemia >= 1% mediante citometria a flusso multidimensionale (MDF) eseguita presso il laboratorio centrale (eseguita presso Hematologics Inc. attraverso lo studio di screening APAL2020SC)
    • Anomalia cariotipica con almeno una metafase simile o identica alla diagnosi
    • Anomalia FISH identica a quella presente alla diagnosi
    • Dimostrazione basata sulla reazione a catena della polimerasi (PCR) o sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) di lesione leucemogena identica alla diagnosi e >= 1%
  • Nei casi in cui non è possibile ottenere un aspirato di midollo osseo a causa di un'estesa fibrosi, la conta dei blasti può essere ottenuta da impronte tattili o stimata da un'adeguata biopsia del midollo osseo. Un emocromo completo che documenta la presenza di almeno 1.000/uL (ovvero, una conta dei globuli bianchi [WBC] >= 10.000/uL con >= 10% di blasti o una conta leucocitaria >= 5.000/uL con >= 20% blasti) possono essere utilizzate anche le cellule leucemiche circolanti (blasti) se non è possibile eseguire un aspirato o una biopsia del midollo osseo
• Recidiva extramidollare: malattia extramidollare dimostrata dalla biopsia dopo remissione completa documentata
• Malattia refrattaria: a seguito di un ciclo di reinduzione dopo una seconda recidiva, presenza di blasti leucemici ≥1% mediante citometria a flusso eseguita presso il laboratorio centrale (eseguita solo presso Hematologics attraverso lo studio di screening APAL2020SC), OPPURE presenza di malattia extramidollare persistente
• L'attuale stato di malattia del paziente deve essere tale per cui non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata in grado di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• Karnofsky >= 50 per pazienti > 16 anni e Lansky >= 50 per pazienti = < 16 anni. I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2. Utilizzare Karnofsky per i pazienti > 16 anni e Lansky per i pazienti = < 16 anni

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri numerici di ammissibilità sono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si considera che il paziente si sia ripreso adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi:

    • >= 14 giorni devono essere trascorsi dal completamento di altre terapie citotossiche, ad eccezione dell'idrossiurea
    • NOTA: la citoriduzione con idrossiurea deve essere interrotta >= 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad es., non associati a conta piastrinica ridotta o conta assoluta dei neutrofili [ANC]): >= 7 giorni dopo l'ultima dose di agente
  • Anticorpi: devono essere trascorsi >= 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere recuperata al grado =< 1
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
  • Fattori di crescita ematopoietici: >= 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): >= 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione totale del corpo [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali, o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa l'infusione di linfociti del donatore (DLI) o l'infusione boost: >= 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: >= 30 giorni
  • Terapia cellulare: >= 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (es. cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia a fasci esterni (XRT)/Irradiazione a fasci esterni inclusi protoni: >= 14 giorni dopo XRT locale; >= 150 giorni dopo TBI, XRT craniospinale o se radioterapia a >= 50% del bacino; >= 42 giorni se altra radiazione sostanziale del midollo osseo (BM).
  • I pazienti non devono aver ricevuto una precedente esposizione a uproleselan (GMI-1271). NOTA: è consentita una precedente terapia con fludarabina e/o citarabina

• Per i pazienti con leucemia:

  • Conta piastrinica >= 25.000/uL (può ricevere trasfusioni piastriniche)

• Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 o una creatinina basata su età/sesso come segue:

  • Età: da 1 mese a < 6 mesi; Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,4 (maschi); 0,4 (femmina)
  • Età: da 6 mesi a < 1 anno; Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,5 (maschi); 0,5 (femmina)
  • Età: da 1 a < 2 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,6 (maschi); 0,6 (femmina)
  • Età: da 2 a < 6 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 0,8 (maschi); 0,8 (femmina)
  • Età: da 6 a < 10 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1 (maschio); 1 (femmina)
  • Età: da 10 a < 13 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,2 (maschi); 1.2 (femmina)
  • Età: da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,5 (maschi); 1.4 (femmina)
  • Età: >= 16 anni; Creatinina sierica massima (mg/dL): 1,7 (maschi); 1.4 (femmina)
• Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• Glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) =< 225 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Albumina >= 2 g/dL
• Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione >= 50% mediante studio radionuclide controllato

Criteri di esclusione:

• Pazienti con una delle seguenti diagnosi

  • Pazienti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC) isolata o refrattaria o recidiva testicolare isolata o refrattaria
  • Pazienti con leucemia promielocitica acuta (LPA)
  • Pazienti con leucemia mielomonocitica giovanile (JMML)
  • Pazienti con una nota sindrome da insufficienza midollare congenita
• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi su animali/umani, OPPURE perché non sono ancora disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Gli uomini o le donne in età riproduttiva non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due metodi efficaci di controllo delle nascite, inclusa una barriera o un metodo contraccettivo accettati dal punto di vista medico (ad esempio, preservativo maschile o femminile) per la durata dello studio e per 3 mesi dopo il ultima dose di uproleselan (GMI-1271). L'astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite
• I pazienti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi >= 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei ad eccezione dei pazienti che ricevono idrossiurea, che può essere continuato fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo
• I pazienti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio
• I pazienti che hanno un'infezione incontrollata non sono ammissibili
• I pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei
• I pazienti che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbero non essere in grado di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili