La dosis más alta de uproleselan en combinación con fludarabina y citarabina para pacientes con leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico o leucemia aguda de fenotipo mixto en recaída o refractaria y que expresa ligando de selectina E en la membrana celular

Criterios de inclusión:

• El paciente debe estar inscrito en APAL2020SC (NCT04726241)
• Los pacientes deben tener menos de 18 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio

• Pacientes, con o sin síndrome de Down (SD), y con leucemia mieloide aguda de novo, leucemia mieloide aguda relacionada con la terapia, síndrome mielodisplásico o leucemia aguda de fenotipo mixto que expresa el ligando de selectina E en la membrana celular de acuerdo con los resultados del cribado APAL2020SC y cumplen uno de los siguientes:

  • Segunda o mayor recaída o AML refractaria como se define a continuación, incluida la enfermedad extramedular aislada (EMD), pero excluyendo la enfermedad aislada del sistema nervioso central (SNC) o testicular aislada
  • Segunda o mayor recaída o síndrome mielodisplásico refractario (SMD)
  • Segunda o mayor recaída o leucemia aguda refractaria de fenotipo mixto (MPAL)

• Recaída en la médula ósea: (los pacientes deben cumplir con uno de los siguientes criterios para que se los defina con enfermedad recidivante)

  • Una sola muestra de médula ósea que muestre >= 5 % de blastos leucémicos mediante citometría de flujo realizada en el laboratorio central, prueba de hibridación fluorescente in situ (FISH) u otro método molecular

  • Una sola médula ósea con al menos dos pruebas que muestren >= 1% de blastos leucémicos; ejemplos de pruebas incluyen:

    • Citometría de flujo que muestra leucemia >= 1 % mediante citometría de flujo multidimensional (MDF) realizada en el laboratorio central (realizada en Hematologics Inc. a través del estudio de detección APAL2020SC)
    • Anomalía cariotípica con al menos una metafase similar o idéntica al diagnóstico
    • Anomalía FISH idéntica a la presente en el momento del diagnóstico
    • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o demostración basada en secuenciación de próxima generación (NGS) de lesión leucemogénica idéntica al diagnóstico y >= 1%
  • En los casos en que no se puede obtener un aspirado de médula ósea debido a una fibrosis extensa, el recuento de blastos se puede obtener a partir de impresiones táctiles o estimarse a partir de una biopsia de núcleo de médula ósea adecuada. Un conteo sanguíneo completo que documente la presencia de al menos 1,000/uL (es decir, un conteo de glóbulos blancos [WBC] >= 10,000/uL con >= 10% de blastos o un conteo de WBC de >= 5,000/uL con >= 20% blastos) las células leucémicas circulantes (blastos) también se pueden utilizar si no se puede realizar un aspirado de médula ósea o una biopsia
• Recaída extramedular: enfermedad extramedular comprobada por biopsia después de una remisión completa documentada
• Enfermedad refractaria: después de un ciclo de reinducción después de una segunda recaída, presencia de ≥1% de blastos leucémicos por citometría de flujo realizada en el laboratorio central (realizada solo en Hematologics a través del estudio de detección APAL2020SC), O hay enfermedad extramedular persistente
• El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Karnofsky >= 50 para pacientes > 16 años y Lansky >= 50 para pacientes =< 16 años. Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = < 16 años

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción. Si después del período de tiempo requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, por ejemplo, criterios de hemograma, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores:

    • Deben haber transcurrido >= 14 días después de la finalización de otra terapia citotóxica, a excepción de la hidroxiurea.
    • NOTA: La citorreducción con hidroxiurea debe suspenderse >= 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej., no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o de neutrófilos absolutos [ANC]): >= 7 días después de la última dosis del agente
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpos, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un grado =< 1
  • Corticosteroides: si se usan para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
  • Factores de crecimiento hematopoyético: >= 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Interleucinas, interferones y citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): >= 21 días después de completar las interleucinas, interferón o citoquinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: >= 30 días
  • Terapia celular: >= 30 días después de completar cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia de haz externo (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si hay otra radiación sustancial de médula ósea (MO)
  • Los pacientes no deben haber recibido exposición previa a uproleselan (GMI-1271). NOTA: Se permite el tratamiento previo con fludarabina y/o citarabina

• Para pacientes con leucemia:

  • Recuento de plaquetas >= 25,000/uL (puede recibir transfusiones de plaquetas)

• Depuración de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 70 ml/min/1,73 m ^ 2 o una creatinina basada en la edad/género de la siguiente manera:

  • Edad: 1 mes a < 6 meses; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,4 (masculino); 0.4 (mujer)
  • Edad: 6 meses a < 1 año; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,5 (masculino); 0.5 (mujer)
  • Edad: 1 a < 2 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0.6 (mujer)
  • Edad: 2 a < 6 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0.8 (mujer)
  • Edad: 6 a < 10 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (hombre); 1 (mujer)
  • Edad: 10 a < 13 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (mujer)
  • Edad: 13 a < 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (mujer)
  • Edad: >= 16 años; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (mujer)
• Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Transaminasa sérica de glutamato piruvato (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) = < 225 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L
• Albúmina >= 2 g/dL
• Fracción de acortamiento de >= 27 % por ecocardiograma, o fracción de eyección de >= 50 % por estudio de radionúclidos sincronizados

Criterio de exclusión:

• Pacientes con cualquiera de los siguientes diagnósticos

  • Pacientes con enfermedad aislada o refractaria del sistema nervioso central (SNC) o recaída testicular aislada o refractaria
  • Pacientes con leucemia promielocítica aguda (APL)
  • Pacientes con leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)
  • Pacientes con un síndrome de insuficiencia de la médula ósea congénita conocida
• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos, O porque todavía no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos efectivos, incluido un método anticonceptivo o de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores al estudio. última dosis de uproleselan (GMI-1271). La abstinencia es un método aceptable de control de la natalidad
• Los pacientes que reciben corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se usa para modificar eventos adversos inmunitarios relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido >= 14 días desde la última dosis de corticosteroides
• Los pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles, excepto los pacientes que reciben hidroxiurea, que pueden continuar hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles
• Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles
• No son elegibles los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.