Dose mais alta de uproleselan em combinação com fludarabina e citarabina para pacientes com leucemia mielóide aguda, síndrome mielodisplásica ou leucemia aguda de fenótipo misto recidivante ou refratária e que expressa o ligante E-selectina na membrana celular

Critério de inclusão:

• O paciente deve estar inscrito no APAL2020SC (NCT04726241)
• Os pacientes devem ter < 18 anos de idade no momento da inscrição no estudo

• Pacientes com ou sem síndrome de Down (SD) e com leucemia mielóide aguda de novo, leucemia mielóide aguda relacionada à terapia, síndrome mielodisplásica ou leucemia aguda de fenótipo misto que expressa o ligante E-selectina na membrana celular de acordo com os resultados da triagem APAL2020SC e atende um dos seguintes:

  • Segunda ou maior recidiva ou LMA refratária conforme definido abaixo, incluindo doença extramedular isolada (EMD), mas excluindo sistema nervoso central isolado (SNC) ou doença testicular isolada
  • Segunda ou maior recidiva ou síndrome mielodisplásica (SMD) refratária
  • Segunda ou maior recidiva ou leucemia aguda de fenótipo misto refratária (MPAL)

• Recidiva da medula óssea: (os pacientes devem atender a um dos seguintes critérios para serem definidos como tendo doença de recidiva)

  • Uma única amostra de medula óssea mostrando >= 5% de blastos leucêmicos por citometria de fluxo realizada no laboratório central, teste de hibridização in situ fluorescente (FISH) ou outro método molecular

  • Uma única medula óssea com pelo menos dois testes mostrando >= 1% de blastos leucêmicos; exemplos de testes incluem:

    • Citometria de fluxo mostrando leucemia >= 1% por citometria de fluxo multidimensional (MDF) realizada no laboratório central (realizada na Hematologics Inc. por meio do estudo de triagem APAL2020SC)
    • Anormalidade cariotípica com pelo menos uma metáfase semelhante ou idêntica ao diagnóstico
    • FISH anormalidade idêntica a uma presente no diagnóstico
    • Demonstração baseada em reação em cadeia da polimerase (PCR) ou sequenciamento de próxima geração (NGS) de lesão leucemogênica idêntica ao diagnóstico e >= 1%
  • Nos casos em que um aspirado de medula óssea não pode ser obtido devido à extensa fibrose, a contagem de blastos pode ser obtida a partir de impressões de toque ou estimada a partir de uma biópsia de núcleo de medula óssea adequada. Um hemograma completo documentando a presença de pelo menos 1.000/uL (ou seja, uma contagem de glóbulos brancos [WBC] >= 10.000/uL com >= 10% de blastos ou uma contagem de WBC >= 5.000/uL com >= 20% blastos) células leucêmicas circulantes (blastos) também podem ser usadas se um aspirado ou biópsia de medula óssea não puder ser realizado
• Recidiva extramedular: doença extramedular comprovada por biópsia após remissão completa documentada
• Doença refratária: Após um ciclo de reindução após uma segunda recaída, presença de blastos leucêmicos ≥1% por citometria de fluxo realizada no laboratório central (realizada apenas na Hematologics através do estudo de triagem APAL2020SC), OU há doença extramedular persistente
• O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• Karnofsky >= 50 para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >= 50 para pacientes =< 16 anos de idade. Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes = < 16 anos de idade

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anti-câncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia dirigida anti-câncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticancerígenos conhecidos por serem mielossupressores:

    • >= 14 dias devem ter decorrido após a conclusão de outra terapia citotóxica, com exceção da hidroxiureia
    • NOTA: A citorredução com hidroxiureia deve ser descontinuada >= 24 horas antes do início da terapia de protocolo
  • Agentes anticâncer não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados a contagem reduzida de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): >= 7 dias após a última dose do agente
  • Anticorpos: >= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau =< 1
  • Corticosteróides: se usados ​​para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, >= 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteróide
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: >= 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): >= 21 dias após a conclusão de interleucinas, interferon ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação de corpo inteiro [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de linfócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: >= 84 dias após a infusão e nenhuma evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
    • Infusão de células-tronco autólogas, incluindo infusão de reforço: >= 30 dias
  • Terapia celular: >= 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia de feixe externo (XRT)/Irradiação de feixe externo incluindo prótons: >= 14 dias após XRT local; >= 150 dias após TCE, XRT cranioespinhal ou se radiação para >= 50% da pelve; >= 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (MO)
  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia ao uproleselan (GMI-1271). NOTA: A terapia prévia com fludarabina e/ou citarabina é permitida

• Para pacientes com leucemia:

  • Contagem de plaquetas >= 25.000/uL (pode receber transfusões de plaquetas)

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 70 mL/min/1,73 m^2 ou uma creatinina com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: 1 mês a < 6 meses; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,4 (masculino); 0,4 (feminino)
  • Idade: 6 meses a < 1 ano; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,5 (masculino); 0,5 (feminino)
  • Idade: 1 a < 2 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0,6 (feminino)
  • Idade: 2 a < 6 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0,8 (feminino)
  • Idade: 6 a < 10 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino); 1 (feminino)
  • Idade: 10 a < 13 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1.2 (feminino)
  • Idade: 13 a < 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1.4 (feminino)
  • Idade: >= 16 anos; Creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)
• Bilirrubina (soma de conjugado + não conjugado) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) = < 225 U/L. Para o propósito deste estudo, o ULN para SGPT é 45 U/L
• Albumina >= 2 g/dL
• Fração de encurtamento de >= 27% por ecocardiograma, ou fração de ejeção de >= 50% por estudo de radionuclídeo fechado

Critério de exclusão:

• Pacientes com qualquer um dos seguintes diagnósticos

  • Pacientes com doença isolada ou refratária do sistema nervoso central (SNC) ou recidiva testicular isolada ou refratária
  • Pacientes com leucemia promielocítica aguda (LPA)
  • Pacientes com leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)
  • Pacientes com síndrome de falência congênita da medula óssea conhecida
• Mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos animais/humanos, OU porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidade fetal ou teratogênica humana. Testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarcas. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, incluindo uma barreira ou método anticoncepcional clinicamente aceito (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o estudo e por 3 meses após o última dose de uproleselan (GMI-1271). A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade
• Pacientes recebendo corticosteróides que não estiveram em uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, deve ter decorrido >= 14 dias desde a última dose de corticosteroide
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos não são elegíveis, exceto os pacientes que recebem hidroxiureia, que pode ser continuado até 24 horas antes do início da terapia de protocolo
• Os pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante de órgão sólido anterior não são elegíveis
• Os pacientes que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis