TQB3616 tobolky v kombinaci s abirateron acetátem plus prednisonem u metastatického karcinomu prostaty odolného vůči kastraci

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti mužského pohlaví ≥ 18 let a ≤ 80 let (na základě data podepsaného informovaného souhlasu); ochoten a schopen poskytnout písemný informovaný souhlas a dobrý soulad.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený adenokarcinom prostaty. Pacienti s malobuněčným nebo velkobuněčným neuroendokrinním karcinomem, uroepiteliálním karcinomem prostaty, bazaliomem, sarkomatoidním karcinomem, karcinoidním karcinomem a duktálním adenokarcinomem jsou vyloučeni.
3. Zobrazování (např. kostní sken a CT/MRI) potvrdily metastatické onemocnění.
4. Hladina testosteronu v séru ≤ 1,73 nmol/L (50 ng/dl) při screeningové návštěvě. Pacienti, kteří nepodstoupili bilaterální orchiektomii, vyžadovali pokračující léčbu androgenní deprivační terapií (ADT) [analog hormonu uvolňujícího gonadotropin (LHRHa, agonista/antagonista)] po celou dobu studie.

5. Progrese onemocnění během/po po sobě jdoucí ADT, jak bylo stanoveno v době zařazení do studie, definované jako splnění jednoho nebo více z následujících kritérií:

   1. Alespoň dvě po sobě jdoucí zvýšené hodnoty PSA oddělené alespoň 1 týdnem, a pokud je zvýšené PSA určeno jako jediný důkaz progrese, poslední výsledek musí být alespoň 1,0 ng/ml. U pacientů, kteří dostávají antiandrogenní terapii, musí po vysazení dojít k progresi PSA (≥ 4 týdny od posledního podání flutamidu nebo ≥ 6 týdnů od posledního bikalutamidu nebo nilumetu).
   2. Progrese onemocnění podle hodnocení RECIST 1.1 bez ohledu na přítomnost progrese PSA.
   3. Progrese onemocnění skeletu hodnocená pomocí PCWG3, tj. ≥ 2 nové léze nalezené na kostním skenu a přehodnocené nejméně o 8 týdnů později s ≥ 2 novými lézemi jinými než poslední hodnocené nové kostní léze, bez ohledu na přítomnost progrese PSA.

6. Pacienti musí přerušit veškerou předchozí léčbu rakoviny (kromě ADT a profylaxe úbytku kostní hmoty) a zotavit se na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (podle Společných terminologických kritérií pro nežádoucí účinky verze 5.0 [CTCAE v 5.0]) ze všech akutních toxických účinků předchozího terapie nebo operace před první dávkou, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie a období vymývání od poslední předchozí systémové nebo radiační terapie je následující:

   1. Od použití inhibitorů 5-alfa reduktázy (např. dutasterid, finasterid), estrogenů a cyproteronu do zařazení musí uplynout alespoň 4 týdny.
   2. Od použití chemoterapie (tj. docetaxelu pro metastatický hormonálně senzitivní karcinom prostaty) do zařazení musí uplynout alespoň 4 týdny.
   3. Mezi velkou operací nebo radiační terapií a zařazením musí uplynout alespoň 4 týdny.
7. Normální funkce orgánů (včetně krevní rutiny, biochemie krve, rutiny moči, koagulační funkce, funkce štítné žlázy, hodnocení srdeční funkce atd.).
8. Fyzický stav (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Očekávané přežití ≥ 6 měsíců.
9. Ochota dodržovat studijní postupy. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce a vyhýbat se dárcovství spermatu po dobu trvání studie a alespoň 3 měsíce po poslední studijní léčebné dávce.

Kritéria vyloučení:

Ti, kteří splňují některé z následujících kritérií, nebudou do tohoto hodnocení zařazeni.

1. Nádorové onemocnění a anamnéza.

   1. Subjekty s mozkovými metastázami se symptomy nebo kontrolou symptomů po dobu kratší než 1 měsíc, pokud nejsou přítomny známky a/nebo symptomy postižení centrálního nervového systému (CNS), screening metastáz do CNS není na začátku vyžadován.
   2. Objevily se do 3 let nebo se u nich v současné době vyskytuje jiná malignita. Následující dvě podmínky jsou způsobilé pro zařazení: jiné malignity léčené jediným postupem k dosažení 5 po sobě jdoucích let bez nemoci (DFS); vyléčený karcinom in situ děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže a povrchové nádory močového měchýře [Ta (neinvazivní nádor), Tis (karcinom in situ) a T1 (nádor infiltrující bazální membrána)]; pro pacienty s karcinomem in situ jakéhokoli původu a pro pacienty s předchozími malignitami v současné době v remisi jsou způsobilí k účasti v této studii, pokud je podle úsudku zkoušejícího považována pravděpodobnost recidivy za velmi nízkou a zkoušející tyto pacienty schválí před zápisem.
   3. Ti, jejichž zobrazení (CT nebo MRI) ukazuje, že nádor pronikl do vitálního vaskulárního perimetru, nebo kteří jsou podle úsudku zkoušejícího ve vysokém riziku smrtelného krvácení v důsledku invaze nádoru do životně důležitých cév během následné studie.
   4. přítomnost vážného poškození kosti způsobené metastázami nádorových kostí; nebo patologické zlomeniny a komprese míchy na důležitých místech, ke kterým došlo během posledních 6 měsíců nebo se očekává, že k nim pravděpodobně dojde v blízké budoucnosti podle posouzení zkoušejícího.
   5. nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, který stále vyžaduje opakovanou drenáž (podle úsudku zkoušejícího).

2. Předchozí protinádorová nebo kombinovaná léková terapie.

   1. Použití rostlinných látek (např. saw palmetto), které mohou snížit hladiny PSA během 4 týdnů před první dávkou.
   2. Předchozí antineoplastická léčba méně než 4 týdny od první dávky, včetně chirurgického zákroku, chemoterapie, paliativní radioterapie pro necílové léze, hormonální terapie (včetně antagonistů AR první generace [např. , finasterid], estrogeny a cyproteron), adjuvantní léčba cílenými látkami, biologická léčba, cytokinová imunoterapie, léková terapie v klinických studiích atd.
   3. předchozí perorální cílené léky s méně než 5 poločasy od první dávky (počítáno od doby ukončení poslední léčby)
   4. Toxicita související s předchozí protinádorovou terapií nebyla obnovena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤ stupeň 1, s výjimkou alopecie.
   5. Předchozí léčba inhibitory cytochromu P450 rodiny 17 (CYP17) (včetně látek jako TAK-700, TOK-001 a ketokonazol) bez omezení pro pacienty dříve léčené abirateronem.
   6. Předchozí léčba přípravkem Abemaciclib nebo Palbociclib a jinými inhibitory CDK4/6.
   7. Pacienti léčení léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) nebo silnými či středně silnými induktory, a kteří nejsou schopni tyto léky vysadit nebo přejít na jiný lék alespoň 5 poločasů před zahájením léčby studovaným lékem.

3. Komorbidity a anamnéza.

   1. Abnormality jater.

      • Dekompenzovaná cirhóza (Child-Pugh hodnocení jaterních funkcí B nebo C).
      • Aktivní nebo chronická hepatitida [Odkaz na hepatitidu B: Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) s hodnotou DNA testu viru hepatitidy B (HBV) přesahující horní hranici normálu; Referenční hepatitida C: Pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) s hodnotou titru viru HCV přesahující horní hranici normy]; Zařazení jedinci s povrchovým antigenem pozitivním na hepatitidu B nebo pozitivní na jádrovou protilátku, jedinci s hepatitidou C, kteří vyžadují kontinuální antivirovou terapii, aby se zabránilo aktivaci viru.
      • Pacienti s ascitem nebo poruchami krvácení v důsledku jaterní insuficience.

   2. Renální abnormality.

      • Renální selhání vyžadující hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
      • Nefrotický syndrom v anamnéze.

   3. Kardiovaskulární abnormality.

      • Anamnéza epilepsie nebo anamnéza záchvatů, poruchy vědomí nebo tranzitorní ischemické ataky během posledních 12 měsíců nebo anamnéza nevysvětlitelného kómatu.
      • Srdeční selhání třídy II až IV podle klasifikace New York Heart Association nebo srdeční ejekční frakce < 50 % na začátku. Srdeční blok druhého stupně nebo vyšší, infarkt myokardu nebo arteriální trombóza během posledních 6 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.
      • Cévní mozková příhoda, mozkový infarkt apod. do 6 měsíců.
      • Přítomnost hypertenze nekontrolovaná medikací (alespoň 2 měření ≥ 150 mmHg systolického a ≥ 100 mmHg diastolického); u pacientů s anamnézou hypertenze je účast v této studii povolena, pokud je krevní tlak adekvátně kontrolován antihypertenzní léčbou.
      • Předchozí nebo aktuální srdeční valvulitida, endokarditida.
      • synkopa kardiovaskulárního původu, patologické ventrikulární arytmie (včetně, aniž by byl výčet omezující, ventrikulární tachykardie a ventrikulární fibrilace) nebo náhlá srdeční smrt.

   4. Gastrointestinální abnormality.

      • Neschopnost užívat perorální léky (např. neschopnost polykat, chronický průjem a střevní obstrukce).
      • Anamnéza malabsorpčního syndromu nebo jiných stavů, které by interferovaly s gastrointestinální absorpcí.
      • Léčba aktivního peptického vředu nebo ulcerativního zánětu dolního gastrointestinálního traktu během posledních 6 měsíců.
      • Přetrvávající chronický průjem stupně 2 nebo vyšší navzdory maximální léčebné terapii.
      • Stavy stanovené zkoušejícím, které mohou způsobit jiné stavy, které mohou způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci, jak určí zkoušející.

   5. Historie imunodeficience.

      • Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
      • Jiné získané, vrozené poruchy imunity.
      • Příprava nebo předchozí transplantace orgánů nebo transplantace hematopoetických kmenových buněk během 60 dnů před první dávkou nebo s významnou odpovědí na transplantaci hostitele.
      • Potřeba imunosupresivní nebo systémové nebo vstřebatelné lokální hormonální terapie pro účely imunosuprese a pacienti vyžadující imunosupresivní nebo systémovou nebo absorbovatelnou lokální hormonální terapii pro imunosupresi a vyžadující pokračování v užívání po dobu 7 dnů před první dávkou (s výjimkou glukokortikoidů v dávkách <10 mg prednisonu denně nebo jiných izotonických hormonů)

   6. Riziko krvácení.

      • Pacienti s krvácením (hemoptýza), koagulopatie nebo s warfarinem, aspirinem a jinými léky proti srážlivosti krevních destiček (kromě profylaxe aspirinem ≤100 mg/den).
      • Pacienti s jakýmikoli fyzickými známkami nebo anamnézou krvácení, bez ohledu na závažnost.
      • Jakékoli krvácení nebo krvácivá příhoda CTCAE ≥ 3. stupně během 4 týdnů před první dávkou.
   7. Pacient má aktivní systémovou infekci (např. bakteriální infekci vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu v době zahájení studijní léčby, plísňovou infekci nebo detekovatelnou virovou infekci vyžadující systémovou léčbu) nebo virovou zátěž (např. známou pozitivitu viru lidské imunodeficience nebo známou aktivní hepatitidu B nebo C [např. pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B]. K určení způsobilosti k zápisu není vyžadováno prověřování.
   8. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, anamnéza histoplazmózy (např. okluzivní jemná bronchitida), anamnéza pneumonie vyvolané léky, anamnéza idiopatické pneumonie nebo důkaz aktivní pneumonie na CT vyšetření hrudníku v období screeningu.
   9. Alergie nebo předchozí anamnéza závažné alergie; nebo známá přecitlivělost na pomocné složky studovaného léčiva.
   10. Předchozí anamnéza definitivní neurologické nebo psychiatrické poruchy.
   11. Kombinace vážného nebo špatně kontrolovaného onemocnění, které výzkumník určí, může mít větší riziko pro vstup do této studie [např. diabetes mellitus 1. nebo 2. typu nekontrolovaný medikací, onemocnění štítné žlázy].
   12. Anamnéza dysfunkce hypofýzy nebo nadledvinek.
   13. Velká chirurgická léčba, incizní biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
   14. Dlouhodobě neléčené rány nebo zlomeniny.
   15. Historie zneužívání návykových látek nebo užívání drog.
4. Účast v jiném klinickém hodnocení léku během předchozích 30 dnů nebo aktuální zařazení do klinické studie zahrnující experimentální produkt nebo zápis do jakéhokoli jiného typu lékařské studie, která je vědecky nebo lékařsky posouzena jako neslučitelná s touto studií. Účastnili jste se jakéhokoli klinického hodnocení, ve kterém zůstává přiřazení léčby zaslepené, a pokud je pacient v současné době zařazen do klinického hodnocení zahrnujícího neschválené použití zdravotnického prostředku, je k určení způsobilosti k registraci vyžadován souhlas zkoušejícího a centra.
5. Nedávné živé očkování (během 4 týdnů před první dávkou). Příjem inaktivované vakcíny je povolen.
6. Nedostatečná odhadovaná kompliance pacienta pro účast v této klinické studii.