Cápsulas TQB3616 combinadas com acetato de abiraterona mais prednisona no câncer de próstata metastático resistente à castração

Critério de inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino ≥ 18 anos e ≤ 80 anos (com base na data do consentimento informado assinado); disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito e bom cumprimento.
2. Adenocarcinoma prostático confirmado histologicamente ou citologicamente. Pacientes com carcinoma neuroendócrino de células pequenas ou grandes, carcinoma uroepitelial prostático, carcinoma basocelular, carcinoma sarcomatóide, carcinoma carcinóide e adenocarcinoma ductal são excluídos.
3. Imagiologia (por ex. cintilografia óssea e tomografia computadorizada/ressonância magnética) confirmou a doença metastática.
4. Nível sérico de testosterona ≤ 1,73 nmol/L (50 ng/dL) na visita de triagem. Os pacientes que não foram submetidos à orquiectomia bilateral necessitaram de tratamento continuado com terapia de privação de androgênio (ADT) [análogo do hormônio liberador de gonadotropina (LHRHa, agonista/antagonista)] durante todo o período do estudo.

5. Progressão da doença durante/pós ADT consecutiva, conforme determinado no momento da inclusão no estudo, definida como o cumprimento de um ou mais dos seguintes critérios:

   1. Pelo menos dois valores de PSA elevados consecutivos separados por pelo menos 1 semana, e se o PSA elevado for determinado como a única evidência de progressão, o último resultado deve ser de pelo menos 1,0 ng/mL. Os pacientes recebendo terapia antiandrogênica devem ter apresentado progressão do PSA após a descontinuação (≥4 semanas desde a última administração de flutamida ou ≥6 semanas desde a última bicalutamida ou nilumet).
   2. Progressão da doença avaliada pelo RECIST 1.1, independentemente da presença de progressão do PSA.
   3. Progressão da doença esquelética avaliada pelo PCWG3, ou seja, ≥ 2 novas lesões encontradas na cintilografia óssea e reavaliadas pelo menos 8 semanas depois com ≥ 2 novas lesões além das últimas novas lesões ósseas avaliadas, independentemente da presença de progressão do PSA.

6. Os pacientes devem ter descontinuado todas as terapias anteriores contra o câncer (exceto ADT e profilaxia para perda óssea) e recuperado para ≤ Grau 1 ou basal (de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 5.0 [CTCAE v 5.0]) de todos os efeitos tóxicos agudos de tratamentos anteriores terapia ou cirurgia antes da primeira dose, exceto alopecia e neuropatia periférica, e o período de washout desde a última terapia sistêmica ou radioterapia anterior é o seguinte:

   1. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o uso de inibidores da 5-alfa redutase (por exemplo, dutasterida, finasterida), estrogênios e ciproterona até a inscrição.
   2. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido desde o uso da quimioterapia (ou seja, docetaxel para câncer de próstata metastático sensível a hormônios) até a inscrição.
   3. Pelo menos 4 semanas devem ter decorrido entre uma grande cirurgia ou radioterapia e a inscrição.
7. Função normal dos órgãos (incluindo rotina de sangue, bioquímica sanguínea, rotina de urina, função de coagulação, função da tireoide, avaliação da função cardíaca, etc.).
8. Estado físico (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. Sobrevida esperada ≥ 6 meses.
9. Vontade de cumprir os procedimentos do estudo. As pacientes com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de contracepção e evitar a doação de esperma durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose de tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

Aqueles que apresentarem qualquer um dos seguintes critérios não serão inscritos neste estudo.

1. Doença tumoral e histórico médico.

   1. Indivíduos com metástases cerebrais com sintomas ou controle dos sintomas por menos de 1 mês, a menos que sinais e/ou sintomas de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) estejam presentes, a triagem para metástases do SNC não é necessária no início do estudo.
   2. Apresentaram-se dentro de 3 anos ou têm outra malignidade concomitante. As duas condições a seguir são elegíveis para inscrição: outras doenças malignas tratadas com um único procedimento para atingir 5 anos consecutivos de geração livre de doença (DFS); carcinoma in situ do colo do útero curado, câncer de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (membrana basal infiltrante do tumor)]; para pacientes com carcinoma in situ de qualquer origem e para pacientes com malignidades anteriores atualmente em remissão são elegíveis para participar deste estudo se, no julgamento do investigador, a probabilidade de recorrência for considerada muito baixa, e o investigador aprovará esses pacientes antes da inscrição.
   3. Aqueles cuja imagem (TC ou RM) mostra que o tumor invadiu o perímetro vascular vital ou que, no julgamento do investigador, estão em alto risco de hemorragia fatal devido à invasão tumoral de vasos vitais durante o estudo de acompanhamento.
   4. a presença de dano ósseo grave causado por metástases ósseas tumorais; ou fraturas patológicas e compressão da medula espinhal em locais importantes que ocorreram nos últimos 6 meses ou que provavelmente ocorrerão em um futuro próximo, conforme julgado pelo investigador.
   5. derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que ainda requer drenagem repetida (na opinião do investigador).

2. Terapia antitumoral prévia ou terapia medicamentosa combinada.

   1. Uso de botânicos (por exemplo, saw palmetto) que podem diminuir os níveis de PSA dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
   2. Terapia antineoplásica prévia com menos de 4 semanas da primeira dose, incluindo cirurgia, quimioterapia, radioterapia paliativa para lesões não-alvo, terapia hormonal (incluindo antagonistas AR de primeira geração [por exemplo, flutamida, bicalutamida, nilumida], inibidores da 5α-redutase [por exemplo , finasterida], estrogênios e ciproterona), terapia adjuvante com agentes direcionados, terapia biológica, imunoterapia com citocinas, terapia medicamentosa em ensaios clínicos, etc.
   3. medicamentos orais direcionados anteriores com menos de 5 meias-vidas desde a primeira dose (calculado a partir do horário final do último tratamento)
   4. Toxicidade anterior relacionada à terapia antitumoral não recuperada para os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) ≤ grau 1, exceto para alopecia.
   5. Tratamento prévio com inibidores da família 17 do citocromo P450 (CYP17) (incluindo agentes como TAK-700, TOK-001 e cetoconazol), sem restrições para pacientes previamente tratados com abiraterona.
   6. Tratamento prévio com Abemaciclib ou Palbociclib e quaisquer outros inibidores de CDK4/6.
   7. Pacientes tratados com medicamentos conhecidos por serem inibidores potentes do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ou indutores potentes ou moderadamente potentes e incapazes de descontinuar esses medicamentos ou mudar para um medicamento diferente pelo menos 5 meias-vidas antes do início da terapia medicamentosa em estudo.

3. Comorbilidades e antecedentes médicos.

   1. Anomalias hepáticas.

      • Cirrose descompensada (classificação da função hepática de Child-Pugh de B ou C).
      • Hepatite ativa ou crônica [Referência para Hepatite B: antígeno de superfície da Hepatite B (HBsAg) positivo com valor de teste de DNA do vírus da Hepatite B (HBV) excedendo o limite superior do normal; Referência de hepatite C: anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV) com valor de teste de título viral de HCV excedendo o limite superior do normal]; Indivíduos inscritos elegíveis para antígeno de superfície de hepatite B ou positivo para anticorpo nuclear, indivíduos com hepatite C, que requerem terapia antiviral contínua para prevenir a ativação viral.
      • Pacientes com ascite ou distúrbios hemorrágicos secundários à insuficiência hepática.

   2. Anomalias renais.

      • Insuficiência renal que requer hemodiálise ou diálise peritoneal.
      • História prévia de síndrome nefrótica.

   3. Anomalias cardiovasculares.

      • História de epilepsia, ou história de convulsões, comprometimento da consciência ou ataque isquêmico transitório nos últimos 12 meses, ou história de coma inexplicável.
      • Insuficiência cardíaca classe II a IV, conforme definido pela classificação da New York Heart Association, ou fração de ejeção cardíaca < 50% no início do estudo. Bloqueio cardíaco de segundo grau ou maior, infarto do miocárdio ou evento de trombose arterial nos últimos 6 meses, arritmia instável ou angina instável.
      • Acidente vascular cerebral, infarto cerebral, etc. dentro de 6 meses.
      • Presença de hipertensão não controlada por medicamentos (pelo menos 2 medidas de ≥ 150 mmHg sistólica e ≥ 100 mmHg diastólica); para pacientes com histórico de hipertensão, a participação neste estudo é permitida se a pressão arterial for adequadamente controlada pela terapia anti-hipertensiva.
      • Valvulite cardíaca anterior ou atual, endocardite.
      • síncope de origem cardiovascular, arritmias ventriculares patológicas (incluindo, entre outras, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou morte súbita cardíaca.

   4. Anomalias gastrointestinais.

      • Incapacidade de tomar medicamentos orais (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crônica e obstrução intestinal).
      • História de síndrome de má absorção ou outras condições que possam interferir na absorção gastrointestinal.
      • Tratamento para úlcera péptica ativa ou inflamação ulcerativa do trato gastrointestinal inferior nos últimos 6 meses.
      • Diarréia crônica persistente de grau 2 ou maior, apesar da terapia médica máxima.
      • Condições determinadas pelo investigador que podem causar outras condições que podem causar sangramento ou perfuração gastrointestinal, conforme determinado pelo investigador.

   5. História de imunodeficiência.

      • Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
      • Outros distúrbios de imunodeficiência congênita adquirida.
      • Preparação para ou transplante de órgão anterior, ou transplante de células-tronco hematopoiéticas dentro de 60 dias antes da primeira dose, ou com resposta significativa ao transplante do hospedeiro.
      • Necessidade de terapia imunossupressora, sistêmica ou hormonal local absorvível para fins de imunossupressão e Pacientes que necessitam de terapia imunossupressora, sistêmica ou hormonal tópica absorvível para imunossupressão e que requerem uso contínuo por 7 dias antes da primeira dose (exceto glicocorticóides em doses <10 mg de prednisona diariamente ou outros hormônios isotônicos)

   6. Risco de sangramento.

      • Pacientes com sangramento (hemoptise), coagulopatia ou em uso de varfarina, aspirina e outros medicamentos anti-coagulação plaquetária (exceto aspirina ≤100 mg/d profilaxia).
      • Pacientes com quaisquer sinais físicos ou histórico de sangramento, independentemente da gravidade.
      • Qualquer sangramento CTCAE ≥ grau 3 ou evento hemorrágico dentro de 4 semanas antes da primeira dose.
   7. O paciente tem uma infecção sistêmica ativa (por exemplo, infecção bacteriana que requer antibioticoterapia intravenosa no momento do início do tratamento do estudo, infecção fúngica ou infecção viral detectável que requer terapia sistêmica) ou carga viral (por exemplo, positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana ou hepatite ativa conhecida B ou C [por exemplo, positividade do antígeno de superfície da hepatite B]. A triagem para isso não é necessária para determinar a elegibilidade para inscrição.
   8. História de fibrose pulmonar idiopática, história de histoplasmose (p.
   9. Alergia ou história prévia de alergia grave; ou hipersensibilidade conhecida para estudar os componentes do excipiente da droga.
   10. História prévia de distúrbio neurológico ou psiquiátrico definido.
   11. A combinação de uma doença grave ou mal controlada que o investigador determina pode estar em maior risco de entrada neste estudo [por exemplo, diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 não controlada por medicamentos, doença da tireoide].
   12. História de disfunção da glândula pituitária ou adrenal.
   13. Grande tratamento cirúrgico, biópsia incisional ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
   14. Feridas ou fraturas não tratadas a longo prazo.
   15. Histórico de abuso de substâncias ou uso de drogas.
4. Participação em outro ensaio clínico de medicamento nos últimos 30 dias ou inscrição atual em estudo clínico envolvendo um produto experimental, ou inscrição em qualquer outro tipo de estudo médico considerado científica ou medicamente incompatível com este estudo. Ter participado de qualquer ensaio clínico no qual a atribuição de tratamento permaneça cega e se o paciente estiver atualmente inscrito em um ensaio clínico envolvendo o uso não aprovado de um dispositivo médico, a concordância do investigador e do Centro é necessária para determinar a elegibilidade para inscrição.
5. Vacinação viva recente (dentro de 4 semanas antes da primeira dose). É permitido o recebimento de vacina inativada.
6. Complacência estimada insuficiente do paciente para participar deste estudo clínico.