Capsule TQB3616 combinate con abiraterone acetato più prednisone nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

Criterio di inclusione:

1. Pazienti maschi di età ≥ 18 anni e ≤ 80 anni (in base alla data del consenso informato firmato); disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto e la buona compliance.
2. Adenocarcinoma prostatico confermato istologicamente o citologicamente. Sono esclusi i pazienti con carcinoma neuroendocrino a piccole o grandi cellule, carcinoma uroepiteliale prostatico, carcinoma basocellulare, carcinoma sarcomatoide, carcinoma carcinoide e adenocarcinoma duttale.
3. Imaging (ad es. scintigrafia ossea e TC/MRI) hanno confermato la malattia metastatica.
4. Livello sierico di testosterone ≤ 1,73 nmol/L (50 ng/dL) alla visita di screening. I pazienti che non sono stati sottoposti a orchiectomia bilaterale hanno richiesto un trattamento continuato con terapia di privazione degli androgeni (ADT) [analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (LHRHa, agonista/antagonista)] per tutto il periodo dello studio.

5. Progressione della malattia durante/post ADT consecutivo, come determinato al momento dell'inclusione nello studio, definita come soddisfare uno o più dei seguenti criteri:

   1. Almeno due valori di PSA elevati consecutivi separati da almeno 1 settimana e se si determina che un aumento di PSA è l'unica prova di progressione, l'ultimo risultato deve essere almeno 1,0 ng/mL. I pazienti in terapia con anti-androgeni devono aver manifestato una progressione del PSA dopo l'interruzione (≥4 settimane dall'ultima somministrazione di flutamide o ≥6 settimane dall'ultima bicalutamide o nilumet).
   2. Progressione della malattia valutata da RECIST 1.1, indipendentemente dalla presenza di progressione del PSA.
   3. Progressione della malattia scheletrica valutata da PCWG3, ovvero ≥ 2 nuove lesioni rilevate alla scintigrafia ossea e rivalutate almeno 8 settimane dopo con ≥ 2 nuove lesioni oltre alle ultime nuove lesioni ossee valutate, indipendentemente dalla presenza di progressione del PSA.

6. I pazienti devono aver interrotto tutte le precedenti terapie antitumorali (eccetto ADT e profilassi della perdita ossea) e essersi ripresi a ≤ Grado 1 o al basale (secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 5.0 [CTCAE v 5.0]) da tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapia o intervento chirurgico prima della prima dose, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica, e il periodo di sospensione dall'ultima precedente terapia sistemica o radioterapica è il seguente:

   1. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'uso di inibitori della 5-alfa reduttasi (ad es. dutasteride, finasteride), estrogeni e ciproterone all'arruolamento.
   2. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dall'uso della chemioterapia (ovvero docetaxel per il carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni) all'arruolamento.
   3. Devono essere trascorse almeno 4 settimane tra l'intervento chirurgico importante o la radioterapia e l'arruolamento.
7. Normale funzione degli organi (compresa la routine del sangue, la biochimica del sangue, la routine delle urine, la funzione della coagulazione, la funzione tiroidea, la valutazione della funzione cardiaca, ecc.).
8. Stato fisico (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1. Sopravvivenza attesa ≥ 6 mesi.
9. Disponibilità a rispettare le procedure di studio. Le pazienti in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace ed evitare la donazione di sperma per la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

Coloro che presentano uno dei seguenti criteri non saranno arruolati in questo studio.

1. Malattia tumorale e anamnesi.

   1. Soggetti con metastasi cerebrali con sintomi o controllo dei sintomi per meno di 1 mese, a meno che non siano presenti segni e/o sintomi di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), lo screening per le metastasi del SNC non è richiesto al basale.
   2. Si sono presentati entro 3 anni o hanno un altro tumore maligno concomitante in corso. Le seguenti due condizioni sono idonee all'arruolamento: altre neoplasie trattate con un'unica procedura per ottenere 5 anni consecutivi di generazione libera da malattia (DFS); carcinoma in situ della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma e tumori superficiali della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis (carcinoma in situ) e T1 (tumore infiltrante la membrana basale)]; per i pazienti con carcinoma in situ di qualsiasi origine e per i pazienti con precedenti tumori maligni attualmente in remissione sono idonei a partecipare a questo studio se, a giudizio dello sperimentatore, la probabilità di recidiva è considerata molto bassa e lo sperimentatore approverà questi pazienti prima dell'iscrizione.
   3. Coloro le cui immagini (TC o MRI) mostrano che il tumore ha invaso il perimetro vascolare vitale o che, a giudizio dello sperimentatore, sono ad alto rischio di emorragia fatale a causa dell'invasione tumorale dei vasi vitali durante lo studio di follow-up.
   4. la presenza di grave danno osseo causato da metastasi ossee tumorali; o fratture patologiche e compressione del midollo spinale in siti importanti che si sono verificati negli ultimi 6 mesi o che si prevede possano verificarsi nel prossimo futuro secondo il giudizio dello sperimentatore.
   5. versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiede ancora ripetuti drenaggi (a giudizio dello sperimentatore).

2. Precedente terapia farmacologica antitumorale o combinata.

   1. Uso di prodotti botanici (ad es. saw palmetto) che possono abbassare i livelli di PSA entro 4 settimane prima della prima dose.
   2. Precedente terapia antineoplastica a meno di 4 settimane dalla prima dose, inclusa chirurgia, chemioterapia, radioterapia palliativa per lesioni non target, terapia ormonale (inclusi antagonisti AR di prima generazione [ad es. , finasteride], estrogeni e ciproterone), terapia adiuvante con agenti mirati, terapia biologica, immunoterapia con citochine, terapia farmacologica da sperimentazione clinica, ecc.
   3. precedenti farmaci orali mirati con meno di 5 emivite del farmaco dalla prima dose (calcolate dall'ora di fine dell'ultimo trattamento)
   4. Precedente tossicità correlata alla terapia antitumorale non recuperata ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤ grado 1, ad eccezione dell'alopecia.
   5. Precedente trattamento con inibitori del citocromo P450 famiglia 17 (CYP17) (inclusi agenti come TAK-700, TOK-001 e ketoconazolo), senza restrizioni per i pazienti precedentemente trattati con abiraterone.
   6. Precedente trattamento con Abemaciclib o Palbociclib e qualsiasi altro inibitore CDK4/6.
   7. - Pazienti trattati con farmaci noti per essere potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o induttori potenti o moderatamente potenti e incapaci di interrompere questi farmaci o passare a un altro farmaco almeno 5 emivite prima dell'inizio della terapia con il farmaco oggetto dello studio.

3. Co-morbidità e anamnesi.

   1. Anomalie del fegato.

      • Cirrosi scompensata (valutazione della funzionalità epatica Child-Pugh B o C).
      • Epatite attiva o cronica [Riferimento epatite B: antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo con valore del test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) superiore al limite superiore della norma; Riferimento per l'epatite C: anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con valore del test del titolo virale dell'HCV superiore al limite superiore della norma]; Soggetti arruolati ammissibili positivi all'antigene di superficie dell'epatite B o positivi agli anticorpi centrali, soggetti con epatite C, che richiedono una terapia antivirale continua per prevenire l'attivazione virale.
      • Pazienti con ascite o disturbi emorragici secondari a insufficienza epatica.

   2. Anomalie renali.

      • Insufficienza renale che richiede emodialisi o dialisi peritoneale.
      • Precedente storia di sindrome nefrosica.

   3. Anomalie cardiovascolari.

      • Storia di epilessia, o storia di convulsioni, alterazione della coscienza o attacco ischemico transitorio negli ultimi 12 mesi, o storia di coma inspiegabile.
      • Insufficienza cardiaca di classe da II a IV come definita dalla classificazione della New York Heart Association o frazione di eiezione cardiaca <50% al basale. Blocco cardiaco di secondo grado o superiore, infarto del miocardio o evento di trombosi arteriosa negli ultimi 6 mesi, aritmia instabile o angina instabile.
      • Accidente cerebrovascolare, infarto cerebrale, ecc. entro 6 mesi.
      • Presenza di ipertensione non controllata da farmaci (almeno 2 misurazioni di ≥ 150 mmHg sistolica e ≥ 100 mmHg diastolica); per i pazienti con una storia di ipertensione, la partecipazione a questo studio è consentita se la pressione arteriosa è adeguatamente controllata dalla terapia antipertensiva.
      • Pregressa o attuale valvulite cardiaca, endocardite.
      • sincope di origine cardiovascolare, aritmie ventricolari patologiche (incluse ma non limitate a tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o morte cardiaca improvvisa.

   4. Anomalie gastrointestinali.

      • Incapacità di assumere farmaci per via orale (ad esempio, incapacità di deglutire, diarrea cronica e ostruzione intestinale).
      • Storia di sindrome da malassorbimento o altre condizioni che potrebbero interferire con l'assorbimento gastrointestinale.
      • Trattamento per ulcera peptica attiva o infiammazione ulcerosa del tratto gastrointestinale inferiore negli ultimi 6 mesi.
      • Diarrea cronica persistente di grado 2 o superiore nonostante la massima terapia medica.
      • Condizioni determinate dallo sperimentatore che possono causare altre condizioni che possono causare sanguinamento gastrointestinale o perforazione, come determinato dallo sperimentatore.

   5. Storia di immunodeficienza.

      • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
      • Altre malattie da immunodeficienza congenita acquisita.
      • Preparazione o precedente trapianto di organi, o trapianto di cellule staminali emopoietiche entro 60 giorni prima della prima dose, o con significativa risposta al trapianto dell'ospite.
      • Necessità di terapia ormonale locale immunosoppressiva, sistemica o assorbibile per scopi immunosoppressivi e Pazienti che richiedono una terapia ormonale topica immunosoppressiva, sistemica o assorbibile per immunosoppressione e che richiedono un uso continuato per 7 giorni prima della prima dose (ad eccezione dei glucocorticoidi a dosi <10 mg di prednisone al giorno o altri ormoni isotonici)

   6. Rischio di sanguinamento.

      • Pazienti con emorragia (emottisi), coagulopatia o trattati con warfarin, aspirina e altri farmaci anti-coagulazione piastrinica (eccetto profilassi con aspirina ≤100 mg/die).
      • Pazienti con qualsiasi segno fisico o storia di sanguinamento, indipendentemente dalla gravità.
      • Qualsiasi evento di sanguinamento o sanguinamento di grado CTCAE ≥ 3 entro 4 settimane prima della prima dose.
   7. - Il paziente ha un'infezione sistemica attiva (ad esempio, infezione batterica che richiede una terapia antibiotica per via endovenosa al momento dell'inizio del trattamento in studio, infezione fungina o infezione virale rilevabile che richiede una terapia sistemica) o carica virale (ad esempio, positività nota del virus dell'immunodeficienza umana o epatite attiva nota B o C [ad esempio, positività all'antigene di superficie dell'epatite B]. Lo screening per questo non è necessario per determinare l'idoneità all'iscrizione.
   8. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, anamnesi di istoplasmosi (ad es. Bronchite fine occlusiva), anamnesi di polmonite indotta da farmaci, anamnesi di polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC del torace durante il periodo di screening.
   9. Allergia o precedente storia di grave allergia; o nota ipersensibilità allo studio dei componenti eccipienti del farmaco.
   10. Storia precedente di disturbo neurologico o psichiatrico definito.
   11. La combinazione di una malattia grave o scarsamente controllata che lo sperimentatore determina possa essere a maggior rischio per l'ingresso in questo studio [ad esempio, diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2 non controllato da farmaci, malattia della tiroide].
   12. Storia di disfunzione della ghiandola pituitaria o surrenale.
   13. Trattamento chirurgico maggiore, biopsia incisionale o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
   14. Ferite o fratture non trattate a lungo termine.
   15. Storia di abuso di sostanze o uso di droghe.
4. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica di farmaci nei 30 giorni precedenti o iscrizione in corso a uno studio clinico che coinvolge un prodotto sperimentale o iscrizione a qualsiasi altro tipo di studio medico giudicato scientificamente o medicalmente incompatibile con questo studio. Aver partecipato a qualsiasi sperimentazione clinica in cui l'assegnazione del trattamento rimane in cieco e se il paziente è attualmente arruolato in una sperimentazione clinica che prevede l'uso non approvato di un dispositivo medico, è necessario il consenso dello sperimentatore e del Centro per determinare l'idoneità all'arruolamento.
5. Recente vaccinazione viva (entro 4 settimane prima della prima dose). È consentita la ricezione del vaccino inattivato.
6. Compliance del paziente stimata insufficiente per partecipare a questo studio clinico.