TQB3616 Kapseln kombiniert mit Abirateronacetat plus Prednison bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs

Einschlusskriterien:

1. Männliche Patienten ≥ 18 Jahre alt und ≤ 80 Jahre alt (basierend auf dem Datum der unterzeichneten Einverständniserklärung); bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung und eine gute Compliance abzugeben.
2. Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata. Patienten mit kleinzelligem oder großzelligem neuroendokrinem Karzinom, prostatischem uroepithelialem Karzinom, Basalzellkarzinom, sarkomatoidem Karzinom, karzinoidem Karzinom und duktalem Adenokarzinom sind ausgeschlossen.
3. Bildgebung (z. Knochenscan und CT/MRT) bestätigte eine metastasierte Erkrankung.
4. Serum-Testosteronspiegel ≤ 1,73 nmol/L (50 ng/dL) beim Screening-Besuch. Patienten, die sich keiner bilateralen Orchiektomie unterzogen hatten, benötigten während des gesamten Studienzeitraums eine fortgesetzte Behandlung mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) [Gonadotropin-Releasing-Hormon-Analogon (LHRHa, Agonist/Antagonist)].

5. Krankheitsprogression während/nach konsekutiver ADT, wie zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses festgestellt, definiert als Erfüllung eines oder mehrerer der folgenden Kriterien:

   1. Mindestens zwei aufeinanderfolgende erhöhte PSA-Werte, die mindestens 1 Woche auseinanderliegen, und wenn ein erhöhter PSA-Wert als einziger Hinweis auf eine Progression festgestellt wird, muss das letzte Ergebnis mindestens 1,0 ng/ml betragen. Bei Patienten, die eine Antiandrogentherapie erhalten, muss es nach dem Absetzen (≥ 4 Wochen seit der letzten Flutamid-Gabe oder ≥ 6 Wochen seit der letzten Bicalutamid- oder Nilumet-Behandlung) zu einer PSA-Progression gekommen sein.
   2. Krankheitsprogression gemäß RECIST 1.1, unabhängig vom Vorliegen einer PSA-Progression.
   3. Progression der Skeletterkrankung gemäß Beurteilung durch PCWG3, d. h. ≥ 2 neue Läsionen, die beim Knochenscan gefunden und mindestens 8 Wochen später mit ≥ 2 neuen Läsionen außer den zuletzt bewerteten neuen Knochenläsionen neu bewertet wurden, unabhängig vom Vorliegen einer PSA-Progression.

6. Die Patienten müssen alle vorherigen Krebstherapien (mit Ausnahme von ADT und Knochenverlustprophylaxe) abgebrochen haben und sich von allen akuten toxischen Wirkungen der vorherigen auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert (gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 [CTCAE v 5.0]) erholt haben Therapie oder Operation vor der ersten Dosis, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie, und die Auswaschphase seit der letzten vorherigen systemischen oder Strahlentherapie ist wie folgt:

   1. Von der Anwendung von 5-Alpha-Reduktase-Hemmern (z. B. Dutasterid, Finasterid), Östrogenen und Cyproteron bis zur Einschreibung müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.
   2. Von der Anwendung der Chemotherapie (d. h. Docetaxel bei metastasiertem hormonsensitivem Prostatakrebs) bis zur Einschreibung müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.
   3. Zwischen einer größeren Operation oder Strahlentherapie und der Einschreibung müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.
7. Normale Organfunktion (einschließlich Blutroutine, Blutbiochemie, Urinroutine, Gerinnungsfunktion, Schilddrüsenfunktion, Beurteilung der Herzfunktion usw.).
8. Physischer Status (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Erwartetes Überleben ≥ 6 Monate.
9. Bereitschaft zur Einhaltung von Studienverfahren. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden und auf eine Samenspende zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

Diejenigen, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden nicht in diese Studie aufgenommen.

1. Tumorerkrankungen und Anamnese.

   1. Patienten mit Hirnmetastasen mit Symptomen oder Symptomkontrolle für weniger als 1 Monat, es sei denn, es liegen Anzeichen und/oder Symptome einer Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS) vor, ein Screening auf ZNS-Metastasen ist zu Studienbeginn nicht erforderlich.
   2. Sie haben sich innerhalb von 3 Jahren vorgestellt oder haben eine aktuelle gleichzeitige andere Malignität. Die folgenden zwei Erkrankungen kommen für die Aufnahme in Frage: andere bösartige Erkrankungen, die mit einem einzigen Verfahren behandelt werden, um 5 aufeinanderfolgende Jahre krankheitsfreier Generation (DFS) zu erreichen; geheiltes Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Hautkrebs und oberflächliche Blasentumore [Ta (nicht-invasiver Tumor), Tis (Karzinom in situ) und T1 (tumorinfiltrierende Basalmembran)]; für Patienten mit Carcinoma in situ jeglichen Ursprungs und für Patienten mit früheren malignen Erkrankungen, die sich derzeit in Remission befinden, sind zur Teilnahme an dieser Studie berechtigt, wenn nach Einschätzung des Prüfarztes die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens als sehr gering angesehen wird und der Prüfarzt diese Patienten genehmigt vor der Einschreibung.
   3. Diejenigen, deren Bildgebung (CT oder MRT) zeigt, dass der Tumor in den lebenswichtigen Gefäßumfang eingedrungen ist, oder die nach Einschätzung des Prüfarztes während der Nachbeobachtungsstudie ein hohes Risiko für tödliche Blutungen aufgrund der Tumorinvasion lebenswichtiger Gefäße haben.
   4. das Vorhandensein schwerer Knochenschäden, die durch Knochenmetastasen des Tumors verursacht werden; oder pathologische Frakturen und Rückenmarkskompression an wichtigen Stellen, die innerhalb der letzten 6 Monate aufgetreten sind oder nach Einschätzung des Prüfarztes voraussichtlich in naher Zukunft auftreten werden.
   5. unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der dennoch eine wiederholte Drainage erfordert (nach Einschätzung des Untersuchers).

2. Vorherige Antitumor- oder Kombinationstherapie.

   1. Verwendung von pflanzlichen Stoffen (z. B. Sägepalme), die den PSA-Spiegel innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis senken können.
   2. Vorherige antineoplastische Therapie weniger als 4 Wochen nach der ersten Dosis, einschließlich Operation, Chemotherapie, palliative Strahlentherapie für Nicht-Zielläsionen, Hormontherapie (einschließlich AR-Antagonisten der ersten Generation [z. B. Flutamid, Bicalutamid, Nilumid], 5α-Reduktase-Inhibitoren [z. B. , Finasterid], Östrogene und Cyproteron), adjuvante Therapie mit zielgerichteten Wirkstoffen, biologische Therapie, Zytokin-Immuntherapie, medikamentöse Therapie in klinischen Studien usw.
   3. vorherige orale zielgerichtete Medikamente mit weniger als 5 Halbwertszeiten ab der ersten Dosis (berechnet ab dem Endzeitpunkt der letzten Behandlung)
   4. Frühere Toxizität im Zusammenhang mit einer Antitumortherapie wurde nicht auf Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ≤ Grad 1 zurückgeführt, mit Ausnahme von Alopezie.
   5. Vorherige Behandlung mit Inhibitoren der Cytochrom-P450-Familie 17 (CYP17) (einschließlich Wirkstoffen wie TAK-700, TOK-001 und Ketoconazol), ohne Einschränkungen für Patienten, die zuvor mit Abirateron behandelt wurden.
   6. Vorherige Behandlung mit Abemaciclib oder Palbociclib und anderen CDK4/6-Inhibitoren.
   7. Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, von denen bekannt ist, dass sie starke Inhibitoren von Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oder starke oder mäßig starke Induktoren sind, und nicht in der Lage sind, diese Arzneimittel abzusetzen oder mindestens 5 Halbwertszeiten vor Beginn der Studienmedikamententherapie auf ein anderes Arzneimittel umzustellen.

3. Begleiterkrankungen und Anamnese.

   1. Leberanomalien.

      • Dekompensierte Zirrhose (Child-Pugh-Leberfunktionseinstufung von B oder C).
      • Aktive oder chronische Hepatitis [Hepatitis-B-Referenz: Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv mit Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Testwert, der die obere Grenze des Normalwerts übersteigt; Hepatitis-C-Referenz: Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv, wobei der HCV-Virustiter-Testwert die obere Grenze des Normalwerts übersteigt]; Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positive oder Core-Antikörper-positive geeignete eingeschriebene Probanden, Hepatitis-C-Probanden, die eine kontinuierliche antivirale Therapie benötigen, um eine Virusaktivierung zu verhindern.
      • Patienten mit Aszites oder Blutungsstörungen infolge einer Leberinsuffizienz.

   2. Nierenanomalien.

      • Nierenversagen, das eine Hämodialyse oder Peritonealdialyse erfordert.
      • Vorgeschichte des nephrotischen Syndroms.

   3. Herz-Kreislauf-Anomalien.

      • Vorgeschichte von Epilepsie oder Vorgeschichte von Krampfanfällen, Bewusstseinsstörungen oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate oder Vorgeschichte von unerklärlichem Koma.
      • Herzinsuffizienz der Klassen II bis IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association oder Herzauswurffraktion < 50 % zu Studienbeginn. Herzblock zweiten Grades oder höher, Myokardinfarkt oder arterielle Thrombose innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris.
      • Zerebrovaskulärer Unfall, Hirninfarkt usw. innerhalb von 6 Monaten.
      • Vorhandensein von Bluthochdruck, der nicht durch Medikamente kontrolliert wird (mindestens 2 Messungen von ≥ 150 mmHg systolisch und ≥ 100 mmHg diastolisch); Für Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte ist die Teilnahme an dieser Studie erlaubt, wenn der Blutdruck durch eine antihypertensive Therapie angemessen kontrolliert wird.
      • Frühere oder aktuelle Herzklappenentzündung, Endokarditis.
      • Synkope kardiovaskulären Ursprungs, pathologische ventrikuläre Arrhythmien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern) oder plötzlicher Herztod.

   4. Magen-Darm-Anomalien.

      • Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen (z. B. Unfähigkeit zu schlucken, chronischer Durchfall und Darmverschluss).
      • Vorgeschichte eines Malabsorptionssyndroms oder anderer Zustände, die die gastrointestinale Resorption beeinträchtigen würden.
      • Behandlung eines aktiven Magengeschwürs oder einer ulzerativen Entzündung des unteren Gastrointestinaltrakts innerhalb der letzten 6 Monate.
      • Anhaltender chronischer Durchfall Grad 2 oder höher trotz maximaler medikamentöser Therapie.
      • Vom Prüfarzt festgestellte Zustände, die andere Zustände verursachen können, die gastrointestinale Blutungen oder Perforationen verursachen können, wie vom Prüfarzt festgestellt.

   5. Geschichte der Immunschwäche.

      • Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
      • Andere erworbene, angeborene Immunschwächekrankheiten.
      • Vorbereitung auf eine oder frühere Organtransplantation oder Transplantation hämatopoetischer Stammzellen innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis oder mit signifikantem Ansprechen auf die Transplantation des Wirts.
      • Notwendigkeit einer immunsuppressiven oder systemischen oder resorbierbaren lokalen Hormontherapie zur Immunsuppression und Patienten, die eine immunsuppressive oder systemische oder resorbierbare topische Hormontherapie zur Immunsuppression benötigen und eine fortgesetzte Anwendung für 7 Tage vor der ersten Dosis benötigen (mit Ausnahme von Glukokortikoiden in Dosen <10 mg Prednison täglich oder andere isotonische Hormone)

   6. Blutungsrisiko.

      • Patienten mit Blutungen (Hämoptyse), Koagulopathie oder unter Warfarin, Aspirin und anderen gerinnungshemmenden Arzneimitteln (außer Aspirin ≤100 mg/d Prophylaxe).
      • Patienten mit körperlichen Anzeichen oder Vorgeschichte von Blutungen, unabhängig von der Schwere.
      • Jede CTCAE-Blutung ≥ Grad 3 oder jedes Blutungsereignis innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
   7. Der Patient hat eine aktive systemische Infektion (z. B. eine bakterielle Infektion, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert, eine Pilzinfektion oder eine nachweisbare Virusinfektion, die eine systemische Therapie erfordert) oder eine Viruslast (z. B. eine bekannte Positivität des humanen Immundefizienzvirus oder eine bekannte aktive Hepatitis). B oder C [z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Positivität]. Eine Prüfung darauf ist nicht erforderlich, um die Berechtigung zur Immatrikulation festzustellen.
   8. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, Vorgeschichte von Histoplasmose (z. B. okklusive feine Bronchitis), Vorgeschichte von arzneimittelinduzierter Pneumonie, Vorgeschichte von idiopathischer Pneumonie oder Nachweis einer aktiven Lungenentzündung bei Screening-Periode CT-Scan des Brustkorbs.
   9. Allergie oder schwere Allergie in der Vorgeschichte; oder bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile des Studienarzneimittelträgers.
   10. Vorgeschichte einer eindeutigen neurologischen oder psychiatrischen Störung.
   11. Die Kombination einer schweren oder schlecht kontrollierten Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes möglicherweise ein höheres Risiko für die Teilnahme an dieser Studie aufweist [z. B. Typ-1- oder Typ-2-Diabetes mellitus, der nicht durch Medikamente kontrolliert wird, Schilddrüsenerkrankung].
   12. Geschichte der Hypophysen- oder Nebennierenfunktionsstörung.
   13. Größere chirurgische Behandlung, Inzisionsbiopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
   14. Langfristige unbehandelte Wunden oder Frakturen.
   15. Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder Drogenkonsum.
4. Teilnahme an einer anderen klinischen Arzneimittelstudie innerhalb der letzten 30 Tage oder aktuelle Teilnahme an einer klinischen Studie mit einem experimentellen Produkt oder Teilnahme an einer anderen Art von medizinischer Studie, die als wissenschaftlich oder medizinisch mit dieser Studie unvereinbar beurteilt wird. An einer klinischen Studie teilgenommen haben, bei der die Behandlungszuweisung verblindet bleibt, und wenn der Patient derzeit in eine klinische Studie eingeschrieben ist, die eine nicht genehmigte Verwendung eines Medizinprodukts beinhaltet, ist die Zustimmung des Prüfers und des Zentrums erforderlich, um die Eignung für die Einschreibung zu bestimmen.
5. Kürzliche Lebendimpfung (innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis). Der Empfang von inaktivierten Impfstoffen ist zulässig.
6. Unzureichende geschätzte Patienten-Compliance zur Teilnahme an dieser klinischen Studie.