Капсулы TQB3616 в сочетании с ацетатом абиратерона плюс преднизоном при метастатическом раке предстательной железы, резистентном к кастрации

Критерии включения:

1. Пациенты мужского пола в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 80 лет (на основании даты подписания информированного согласия); желание и возможность предоставить письменное информированное согласие и хорошее соблюдение.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы. Пациенты с мелкоклеточной или крупноклеточной нейроэндокринной карциномой, уроэпителиальной карциномой предстательной железы, базально-клеточной карциномой, саркоматоидной карциномой, карциноидной карциномой и протоковой аденокарциномой исключены.
3. визуализация (например, сканирование костей и КТ/МРТ) подтвердили метастатическое заболевание.
4. Уровень тестостерона в сыворотке ≤ 1,73 нмоль/л (50 нг/дл) на скрининговом визите. Пациенты, которым не была выполнена двусторонняя орхиэктомия, нуждались в продолжении лечения андроген-депривационной терапией (АДТ) [аналог гонадотропин-рилизинг-гормона (LHRHa, агонист/антагонист)] в течение всего периода исследования.

5. Прогрессирование заболевания во время/после последовательной ГТ, установленное на момент включения в исследование, определяется как соответствие одному или нескольким из следующих критериев:

   1. По крайней мере, два последовательных повышенных значения ПСА, разделенных по крайней мере 1 неделей, и если повышенный ПСА определяется как единственное свидетельство прогрессирования, последний результат должен быть не менее 1,0 нг/мл. Пациенты, получающие антиандрогенную терапию, должны иметь прогрессирование ПСА после прекращения лечения (≥4 недель с момента последнего введения флутамида или ≥6 недель с момента последнего приема бикалутамида или нилумета).
   2. Прогрессирование заболевания по RECIST 1.1, независимо от наличия прогрессирования ПСА.
   3. Прогрессирование заболевания скелета по оценке PCWG3, т. е. ≥ 2 новых очагов, обнаруженных при сканировании костей и повторная оценка по крайней мере через 8 недель с ≥ 2 новых очагов, отличных от последних оцененных новых поражений костей, независимо от наличия прогрессирования ПСА.

6. Пациенты должны прекратить все предшествующие противоопухолевые терапии (за исключением ГТ и профилактики потери костной массы) и восстановиться до ≤ степени 1 или исходного уровня (в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 5.0 [CTCAE v 5.0]) после всех острых токсических эффектов предшествующей терапии. терапия или хирургическое вмешательство до первой дозы, за исключением алопеции и периферической невропатии, и период вымывания с момента последней предшествующей системной или лучевой терапии:

   1. С момента применения ингибиторов 5-альфа-редуктазы (например, дутастерида, финастерида), эстрогенов и ципротерона до включения в исследование должно пройти не менее 4 недель.
   2. С момента применения химиотерапии (например, доцетаксела при метастатическом гормоночувствительном раке предстательной железы) до включения в исследование должно пройти не менее 4 недель.
   3. Между серьезной операцией или лучевой терапией и включением в исследование должно пройти не менее 4 недель.
7. Нормальная функция органов (включая анализ крови, биохимию крови, анализ мочи, функцию свертывания крови, функцию щитовидной железы, оценку сердечной функции и т. д.).
8. Физический статус (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1. Ожидаемая выживаемость ≥ 6 месяцев.
9. Готовность соблюдать процедуры обучения. Пациентки детородного возраста должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции и избегать донорства спермы на время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

Те, кто предъявляет любой из следующих критериев, не будут зачислены в это испытание.

1. Опухолевые заболевания и история болезни.

   1. Субъекты с метастазами в головной мозг с симптомами или контролем симптомов в течение менее 1 месяца, если не присутствуют признаки и/или симптомы поражения центральной нервной системы (ЦНС), скрининг метастазов в ЦНС не требуется на исходном уровне.
   2. Появились в течение 3 лет или имеют текущую одновременную другую злокачественную опухоль. Следующие два состояния имеют право на регистрацию: другие злокачественные новообразования, пролеченные с помощью одной процедуры для достижения 5 лет без признаков заболевания (DFS); вылеченная карцинома in situ шейки матки, немеланомный рак кожи и поверхностные опухоли мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis (карцинома in situ) и T1 (опухоль, инфильтрирующая базальную мембрану)]; для пациентов с карциномой in situ любого происхождения и для пациентов с предыдущими злокачественными новообразованиями, которые в настоящее время находятся в стадии ремиссии, имеют право участвовать в этом исследовании, если, по мнению исследователя, вероятность рецидива считается очень низкой, и исследователь одобрит этих пациентов до зачисления.
   3. Те, у кого визуализация (КТ или МРТ) показывает, что опухоль прорастает периметр жизненно важных сосудов, или те, кто, по мнению исследователя, подвержен высокому риску фатального кровотечения из-за инвазии опухолью жизненно важных сосудов во время последующего исследования.
   4. наличие тяжелых поражений костей, вызванных метастазами опухоли в кости; или патологические переломы и компрессия спинного мозга в важных местах, которые произошли в течение последних 6 месяцев или, как ожидается, могут произойти в ближайшем будущем, по оценке исследователя.
   5. неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования (по мнению исследователя).

2. Предшествующая противоопухолевая или комбинированная лекарственная терапия.

   1. Использование растительных препаратов (например, пальмы сереноа), которые могут снизить уровень ПСА в течение 4 недель до первой дозы.
   2. Предшествующая противоопухолевая терапия менее чем через 4 недели после первой дозы, включая хирургическое вмешательство, химиотерапию, паллиативную лучевую терапию при нецелевых поражениях, гормональную терапию (включая антагонисты АР первого поколения [например, флутамид, бикалутамид, нилумид], ингибиторы 5α-редуктазы [например, , финастерид], эстрогены и ципротерон), адъювантная терапия таргетными препаратами, биологическая терапия, цитокиновая иммунотерапия, лекарственная терапия клинических испытаний и др.
   3. предыдущие пероральные таргетные препараты с периодом полувыведения менее 5 препаратов от первой дозы (рассчитывается с момента окончания последнего лечения)
   4. Предыдущая токсичность, связанная с противоопухолевой терапией, не восстановилась до Общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) ≤ степени 1, за исключением алопеции.
   5. Предшествующее лечение ингибиторами цитохрома P450 семейства 17 (CYP17) (включая такие препараты, как TAK-700, TOK-001 и кетоконазол), без ограничений для пациентов, ранее получавших абиратерон.
   6. Предшествующее лечение абемациклибом или палбоциклибом и любыми другими ингибиторами CDK4/6.
   7. Пациенты, получавшие препараты, известные как мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) или сильные или умеренно сильные индукторы, и неспособные прекратить прием этих препаратов или перейти на другой препарат по крайней мере за 5 периодов полувыведения до начала терапии исследуемым препаратом.

3. Сопутствующие заболевания и история болезни.

   1. Аномалии печени.

      • Декомпенсированный цирроз (оценка функции печени по Чайлд-Пью B или C).
      • активный или хронический гепатит [ссылка на гепатит B: положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) с ДНК-тестом на вирус гепатита B (HBV), превышающим верхний предел нормы; Эталон гепатита С: положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) со значением теста на титр вируса ВГС, превышающим верхний предел нормы]; Включенные в исследование субъекты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В или положительным результатом на основное антитело, субъекты с гепатитом С, которым требуется непрерывная противовирусная терапия для предотвращения активации вируса.
      • Пациенты с асцитом или нарушениями свертываемости крови, вторичными по отношению к печеночной недостаточности.

   2. Почечные аномалии.

      • Почечная недостаточность, требующая гемодиализа или перитонеального диализа.
      • Нефротический синдром в анамнезе.

   3. Сердечно-сосудистые аномалии.

      • Эпилепсия в анамнезе или судороги, нарушение сознания или транзиторная ишемическая атака в течение последних 12 месяцев, или кома необъяснимого происхождения в анамнезе.
      • Сердечная недостаточность класса II-IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или фракция выброса сердца <50% на исходном уровне. Блокада сердца второй степени или выше, инфаркт миокарда или артериальный тромбоз в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
      • Инсульт, инфаркт головного мозга и др. в течение 6 мес.
      • Наличие артериальной гипертензии, не контролируемой лекарствами (не менее 2 измерений систолического ≥ 150 мм рт. ст. и диастолического ≥ 100 мм рт. ст.); для пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе участие в этом исследовании допускается, если артериальное давление адекватно контролируется антигипертензивной терапией.
      • Предыдущий или текущий сердечный вальвулит, эндокардит.
      • обмороки сердечно-сосудистого происхождения, патологические желудочковые аритмии (включая, помимо прочего, желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков) или внезапную сердечную смерть.

   4. Желудочно-кишечные аномалии.

      • Неспособность принимать пероральные препараты (например, неспособность глотать, хроническая диарея и кишечная непроходимость).
      • Синдром мальабсорбции в анамнезе или другие состояния, препятствующие всасыванию в желудочно-кишечном тракте.
      • Лечение активной пептической язвы или язвенного воспаления нижних отделов желудочно-кишечного тракта в течение последних 6 месяцев.
      • Стойкая хроническая диарея 2-й степени и выше, несмотря на максимальную медикаментозную терапию.
      • Состояния, определенные исследователем, которые могут вызвать другие состояния, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию, как определено исследователем.

   5. Иммунодефицит в анамнезе.

      • Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
      • Другие приобретенные, врожденные иммунодефициты.
      • Подготовка к предшествующей трансплантации органов или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в течение 60 дней до введения первой дозы или при значительном ответе на трансплантацию хозяина.
      • Потребность в иммуносупрессивной, системной или абсорбируемой местной гормональной терапии для целей иммуносупрессии и Пациенты, нуждающиеся в иммуносупрессивной, системной или абсорбируемой местной гормональной терапии для иммуносупрессии и требующие непрерывного применения в течение 7 дней до первой дозы (за исключением глюкокортикоидов в дозах <10). мг преднизолона в день или других изотонических гормонов)

   6. Риск кровотечения.

      • Пациенты с кровотечением (кровохарканьем), коагулопатией или принимающие варфарин, аспирин и другие антитромбоцитарные препараты (за исключением профилактики аспирином ≤100 мг/сут).
      • Пациенты с любыми физическими признаками или историей кровотечения, независимо от тяжести.
      • Любое кровотечение или кровотечение 3 степени по CTCAE ≥ степени в течение 4 недель до первой дозы.
   7. У пациента имеется активная системная инфекция (например, бактериальная инфекция, требующая внутривенной антибиотикотерапии во время начала исследуемого лечения, грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция, требующая системной терапии) или вирусная нагрузка (например, известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит). B или C [например, положительная реакция на поверхностный антиген гепатита B]. Проверка на это не требуется для определения права на зачисление.
   8. Идиопатический легочный фиброз в анамнезе, гистоплазмоз в анамнезе (например, окклюзионный тонкий бронхит), медикаментозная пневмония в анамнезе, идиопатическая пневмония в анамнезе или признаки активной пневмонии на КТ грудной клетки в период скрининга.
   9. Аллергия или предыдущая история тяжелой аллергии; или известная гиперчувствительность к исследуемым компонентам вспомогательных веществ препарата.
   10. Предыдущая история определенного неврологического или психического расстройства.
   11. Сочетание серьезного или плохо контролируемого заболевания, которое, по мнению исследователя, может подвергаться большему риску включения в это исследование [например, сахарный диабет 1 или 2 типа, не контролируемый лекарствами, заболевание щитовидной железы].
   12. Дисфункция гипофиза или надпочечников в анамнезе.
   13. Обширное хирургическое лечение, инцизионная биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
   14. Длительно не леченные раны или переломы.
   15. История злоупотребления психоактивными веществами или употребления наркотиков.
4. Участие в другом клиническом испытании лекарственного препарата в течение предшествующих 30 дней или текущее участие в клиническом исследовании, включающем экспериментальный продукт, или участие в любом другом медицинском исследовании, признанном несовместимым с научным или медицинским значением с данным исследованием. Участвовали в любом клиническом исследовании, в котором назначение лечения остается слепым, и если пациент в настоящее время включен в клиническое исследование, связанное с несанкционированным использованием медицинского устройства, для определения права на участие требуется согласие исследователя и Центра.
5. Недавняя живая вакцинация (в течение 4 недель до первой дозы). Допускается получение инактивированной вакцины.
6. Недостаточная предполагаемая комплаентность пациента для участия в этом клиническом исследовании.